380份住院患者病历华法林应用分析

李丙添，廖础欣，刘锐锋，卢荣枝，李运景

(中山市人民医院药学部，广东 中山 528403)

华法林为香豆素类药物，是临床上最常用的口服抗凝血药，可用于需要长时间持续抗凝治疗的患者，可有效预防和治疗血栓的形成及发展。华法林在临床上主要用于血栓的治疗及预防、心房颤动或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症的预防[1]。华法林在临床治疗中的个体差异大，治疗指数较低，容易受到药物、疾病及饮食的干扰和影响[2]；其代谢存在基因多态性，可使临床疗效降低和不良反应增加(如出血并发症)，剂量很难掌握，在一定程度上限制了其的临床应用。研究华法林的疗效和引发不良反应的影响因素，对进一步提高华法林在临床上的合理用药水平具有重要意义[3]。现对中山市人民医院(以下简称“我院”)住院患者使用华法林抗凝治疗的情况进行调查分析，发现存在的问题与不足，以期为提高华法林的临床治疗效果、减少不良反应和今后开展个体化基因检测及进一步进行药学监护奠定基础，提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统调取2014年5月至2017年4月我院使用华法林的住院患者病历380份，华法林使用时间均≥1周。

1.2 方法

对患者的科室分布、国际标准化比值(INR)监测情况、使用华法林的适应证、用药剂量及出血并发症发生情况等信息进行回顾性统计分析。

1.2.1 INR监测：华法林用于抗凝治疗的最佳抗凝强度是INR为2.0～3.0时，此时出血等不良反应发生率最低。口服华法林抗凝治疗的目标INR范围方面，人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症时，目标INR为2.5～3.5，其他疾病的目标INR为2.0～3.0[4]；华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内[5]。我国人群华法林的推荐初始剂量为3 mg，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0；>75岁的老人、出血高危患者、体质量<50 kg者及肝功能不全者，初始剂量应从2 mg开始，口服，1日1次，目标INR可以调低至1.5～2.5[6]。用药前常规监测INR，INR<1.5者，增加剂量0.5 mg/d；INR≥1.5者，暂不增加剂量。根据监测的INR来确定下次服用的华法林剂量，第1周监测3～4次，以后每2～3周检测1次，达到治疗目标并稳定后每周检测1次。

1.2.2 不良反应监测：服用华法林的患者应定期监测和评估相应不良反应，主要不良反应为出血及出血引发的并发症。不少患者服用华法林后出现出血，其中腹膜后出血导致住院或输血及颅内出血为致命性的严重不良反应。未经治疗的高血压病及老年高血压病患者更易发生颅内出血。INR明显高出目标范围的患者，出血并发症的可能性增加。INR在目标范围内也可能发生出血，需引起注意。一般而言，存在其他疾病的患者，需进一步检查伴随疾病[7]。INR<3.0时，发生的出血常与创伤或胃肠道、尿道潜在损伤有关。医务人员应指导患者及家属做好自我监护，注意观察皮肤是否有瘀斑或紫癜、黏膜出血、鼻腔出血、牙龈出血、尿血、黑便、伤口出血经久不愈及月经过多等情况，以便及时发现出血，及时调整药物用量[8]。

2 结果

2.1 使用华法林患者的科室分布

380例住院患者均使用华法林钠片，规格为3 mg/片；分布于心内科、心外科、神经内科、呼吸科及血管外科等5个科室，与文献报道一致[9]，见表1。

表1 使用华法林患者的科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments of patients with application of warfarin

2.2 使用华法林患者的适应证及INR监测情况

临床上患者使用华法林的适应证除药品说明书中标明的预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞、预防心肌梗死后的血栓栓塞性并发症(脑卒中或体循环栓塞)外，还包括预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症等。部分使用华法林患者的适应证分布及INR达标相关指标见表2。INR总体达标率(INR目标值为2.0～3.0)为34.72%，使用华法林患者的INR监测情况见表3。

表2 部分使用华法林患者的适应证分布及INR达标相关指标Tab 2 Clinical indications and INR compliance indicators of patients with application of warfarin

2.3 可能与华法林存在相互作用的常见联合用药

华法林与很多药物有相互作用。380例使用华法林患者联合应用的药物共二十余种，包括非甾体抗炎药、消化系统用药、抗感染药、心血管系统用药、免疫抑制剂、中枢神经系统用药及中成药等，均为可能与华法林存在相互作用的常见联合用药[10]。

表3 使用华法林患者的INR监测情况Tab 3 Results of INR monitoring of patients with application of warfarin

2.4 华法林致不良反应发生情况

380例使用华法林的患者中，25例发生不良反应(已排除服用华法林前已经发生的不良反应)，总不良反应发生率为6.58%；其中，口腔牙龈黏膜出血9例(占总病例数的2.37%)，泌尿系统出血6例(占总病例数的1.58%)，皮下出血5例(占总病例数的1.32%)，消化系统出血3例(占总病例数的0.79%)，脑出血2例(占总病例数的0.53%)。

3 讨论

目前，国内外对华法林应用的合理性较关注，特别针对心房颤动和心脏瓣膜置换术患者应用华法林的研究较多，这些研究均肯定了作为一线抗凝血药华法林的重要作用，指出了不同情况下华法林的合理剂量范围及监测方案。华法林的抗凝效果主要通过监测INR来确定，同时根据INR来调整剂量。本研究参考相关指南，确定了华法林的最佳抗凝强度为INR=2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。虽然一些学者认为，老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值(1.8～3.0)，但尚缺乏大型临床研究证据。上述INR目标值范围稍宽，可能主要考虑到不同的病种要求不一样，而且人体个体差异也较大，设定稍宽的范围，有利于后期进行个体化基因检测的疗效评价[11]。我院应用华法林的临床适应证主要为深静脉血栓、脑梗死、风湿性心脏病及肺栓塞，主要集中在心血管内科、心脏外科、神经内科及血管外科。我院INR总体达标率(INR目标值为2.0～3.0)为34.72%；INR<2.0的患者占43.95%，INR>3.0的患者占21.32%，甚至有患者的INR>5.0，这部分患者存在发生血栓栓塞事件或出血并发症的风险[12]。

华法林抗凝作用明显，但治疗窗很窄、剂量变异性大，在治疗过程中容易受到药物、食物、环境、基因、种族及身体状况等各方面的影响，导致抗凝不足或抗凝过量的不良反应并发症[6]。传统经验给药的弊端在于需要多次检测INR，并根据监测结果调整华法林的剂量，导致长时间无法达到治疗目标或易发生出血事件。因此，临床应用华法林时应加强药学监护，时刻警惕患者发生出血或血栓等不良反应，密切监测患者的凝血指标，调节华法林的剂量，个体化给药，确保治疗效果，减少不良反应的发生[13]。使用华法林治疗期间，患者和家属应密切观察患者情况，若出现瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、黑便、血尿、肌痛、肝区疼痛及干咳等，请立即就医。

近年来，许多研究团队通过将基因型连同其他相关影响因素一起，建立了基于药物基因组学的华法林剂量公式，虽然华法林基因剂量方程的研究取得了不小的进展，但对于其的临床应用仍存在争议。文献报道，若将基因型的检测一同列入华法林治疗过程中，并按其检测结果指导用药，可避免因服用华法林而导致严重出血事件的发生；但是，其应用中还存在问题，如种族的个体用药差异，因此，华法林的剂量公式中也许需要纳入新的影响因素[14]。另外，建立的维持剂量公式如何作为初始剂量公式使用仍没有定论，许多前瞻性研究直接以维持剂量公式的计算结果作为初始给药的剂量，其可行性未得到论证[15]。若要推广以华法林药物基因学为指导的给药方式，需要更大规模的临床试验来验证其可靠性。无论是反对还是支持用药前进行华法林基因多态性检测的学者都认为，在初始阶段基于药物基因学的剂量公式应用华法林对于防范血栓形成者出血发生具有临床价值，期待更多多种族、随机和大样本的前瞻性研究进行论证[6，16]。如果临床验证结果是可行的，那么，基于华法林剂量公式的药物基因组学将有效改善口服抗凝血药的治疗成本、效益和安全性。诸多耐药相关基因中，研究较多的是华法林相关基因，其最有望成为个体化治疗的切入口。我国华法林维持剂量的回顾性分析研究较多，涉及基因的研究不全面，未涵盖初始及维持剂量的基因-剂量方程及前瞻性试验，仍需进一步研究，为服用华法林的患者提供更有效、安全的帮助[17]。