基于Meta分析的黄芪注射液治疗肺源性心脏病系统评价研究Δ

吴佳涛，王凯欢，吴嘉瑞，段笑娇，倪梦蔚，刘殊羽

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

肺源性心脏病的发病机制在于各类慢性病变造成肺结构和功能的改变，肺动脉压力增大，进而导致右心室肥大，最终发展为肺源性心脏病，以右心功能不全、肺动脉高压和右心室增大为临床特征，一般发生在急性呼吸道感染后[1]。肺源性心脏病是一种常见病、多发病，其中医证候表现多为肺肾气虚、痰热壅肺、痰湿阻肺、痰蒙心窍、阳虚水泛、气虚血瘀及元阳欲脱。黄芪注射液经先进工艺从中药黄芪中提取有效成分精制而成，研究结果显示，其对心脏有正性肌力作用，可增强心肌收缩力，增加冠状血管血流量，保护心肌细胞，改善心血管功能，常用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)，系统评价黄芪注射液治疗肺源性心脏病的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床上使用黄芪注射液治疗肺源性心脏病的随机对照试验，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象：所有患者均被诊断为肺源性心脏病，均符合1977年全国第2次肺源性心脏病会议制定的诊断标准[2]或《实用肺脏病学》[3]中的诊断标准；排除所有其他心脏疾病者；年龄、性别及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用西医常规治疗，即持续低流量吸氧、控制呼吸道感染、止咳、化痰、平喘及强心利尿等综合治疗；观察组患者在对照组基础上加用黄芪注射液。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标为临床治疗总有效率。显效，间咳，痰为白色泡沫，黏痰易咯出，两肺偶闻啰音，肺部炎症大部分吸收，心肺功能改善达Ⅱ级，意识清楚，生活自理，症状、体征及实验室检查结果恢复至发病前状态；有效，阵咳，痰为脓痰，不易咯出，两肺散在啰音，肺部炎症部分吸收，心肺功能改善达Ⅰ级，意识清楚，能在床上活动；无效，各项指标无改善或恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)次要结局指标包括血气分析指标(动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压及动脉血氧饱和度)、血液流变学指标(全血黏度、全浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及红细胞聚集指数)、右心室内径及不良反应。

1.1.5 排除标准：西医常规治疗不明确的研究；观察组或对照组中存在其他中药、针灸等中医药治疗手段的研究或两组给药时间不一致；重复文献、综述及不能获取全文的文献；同一研究多次发表的文章，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；文献自身对照研究或随机方法错误的研究；无明确诊断标准及结局指标的研究。

1.2 文献检索策略

采用计算机全面、系统检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library及Embase等数据库，检索时间为建库至2018年1月31日。根据不同数据库的特征，采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词主要包括“黄芪注射剂”“黄芪注射液”“注射用黄芪冻干粉”“肺心病”“肺心病心脏病”“肺原性心脏病”及“肺源性心脏病”等，英文检索词主要包括“Pulmonary Heart Diseases”“Cor Pulmonale”及“huangqi injection”等。

1.3 文献筛选与数据提取

阅读文献题目和摘要，筛除明显不相关、非临床研究及综述等文献，若为随机对照试验则阅读全文，以确定是否符合纳入标准，包括诊断标准和疗效标准。纳入研究后提取资料，内容包括：纳入研究的基本信息，如第一作者、发表年份等；研究对象的基本特征，如观察组和对照组病例数、性别组成、年龄及干预措施等；研究所关注的诊断标准、干预措施及结局指标；研究设计类型和偏倚风险评价的关键因素如随机方法、盲法及结局指标是否完整报告。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用Cochrane系统对纳入研究进行方法学质量评价，包括：随机序列产生(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)及其他偏倚等方面。其中，每个方面均分为“高风险”“未知风险”及“低风险”3个等级，“高风险”指随机方法不对或未使用隐藏分组，或未使用盲法等；“未知风险”指文中未描述或不详；“低风险”指随机方法正确，运用适当盲法等。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.2软件统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)、连续变量计量采用均数差(MD)表示，均计算95%置信区间(CI)，当P<0.05时认为组间差异有统计学意义。本研究中，临床治疗总有效率采用相对危险度(RR)评估结果。采用卡方分析各研究间的异质性，并用I2评价异质性的大小。当P>0.1，I2<50%时，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1，I2≥50%时，各研究间具有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。绘制漏斗图，评估是否存在发表偏倚，同时进行敏感性分析以评估研究数据的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检出文献541篇，查重后共收集296篇，阅读题目及摘要后排除明显不相关文献；进一步阅读全文，排除个案研究及不符合纳入标准的文献，最终纳入文献35篇[4-38]，均为已发表的中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

35篇文献[4-38]共纳入患者3 349例，其中，观察组1 716例，对照组1 633例；男性2 207例，女性1 142例；年龄45～83岁，多为中老年患者；均符合肺源性心脏病的诊断标准。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

随机方法方面，5篇文献[10,11,13,16,29]具体说明了为完全随机抽样法产生观察组与对照组，故该5篇文献因随机序列的生成不适当而产生的选择性偏倚评价为“低风险”，其余30篇文献[4-9,12,14-15,17-28,30-38]为“随机分组”，该30篇文献的随机序列偏倚评价为“未知风险”；仔细阅读全文后发现，35篇文献均未提及随机序列是否隐藏，故该研究因随机序列隐藏不适当而产生的选择性偏倚评估为“未知风险”；1篇文献[4]表明其研究为单盲法，由于黄芪注射液的用法及颜色，在使用时容易破盲，故该研究实施的偏倚评估为“高风险”，其余均为“未知风险”；35篇文献的检测偏倚评估均为“未知风险”；由于在所纳入的研究中均没有发现病例脱落及选择性报告的情况，故其磨损偏倚及报告偏倚评价均为“低风险”；由于所涉及的原始研究中并未提及是否有其他可能产生研究高偏倚风险的内容，故研究质量的其他偏倚均评价为“未知风险”，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床治疗总有效率：(1)28篇文献[4-6，8-9，12-14，16-27，29-32，34-35，37-38]将临床治疗总有效率作为结局指标，经过异质性检验，P=0.29>0.1，I2=12%<50%，各研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者临床治疗总有效率比对照组约高27%，差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI=1.23～1.32，Z=12.74，P<0.000 01)，见图3。(2)敏感性分析。分别剔除权重最大[11]及权重最小[31]的文献，对临床治疗总有效率进行敏感性分析，方法为将固定模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析，结果显示，RR(95%CI)分别为1.24(1.20～1.29)、1.25(1.20～1.30)及1.25(1.20～1.31)，与未改变前的结果相比，差异均无统计学意义，证明该研究的结果较为稳定。(3)发表偏倚。绘制倒漏斗图，横轴为RR值，纵轴为RR值的标准误。结果显示，倒漏斗图中线左右两侧所纳入的随机对照试验分布数量对称性一般，表明所纳入的文献存在一定的发表偏倚，见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of involved literature

表1(续)

文献病例数(观察组/对照组)性别/例(男性/女性)年龄/岁干预措施观察组对照组疗程,周期结局指标孙琼等(1998年)[20]42/30观察组:25/17观察组:61.5黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗12 d① ⑤⑥ 对照组:19/11对照组:63.2白蓉等(1999年)[21]25/25观察组:12/13观察组:62.92±10.15黄芪注射液10～20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10～14 d① 对照组:14/11对照组:61.72±9.88马玲等(2005年)[22]68/68观察组:44/24观察组:60～76黄芪注射液50 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗7 d①对照组:40/28对照组:58～78尹绢等(2002年)[23]50/45观察组:30/20观察组:50～75黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗15 d① ⑩ 对照组:25/20对照组:47～73杨芝芸(1997年)[24]65/65观察组:54/11观察组:57.23黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗15 d①对照组:53/12对照组:56.50孙桂艳等(2002年)[25]40/40观察组:25/15观察组:71.5黄芪注射液50 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10 d①对照组:22/18对照组:70.5刘晓宏(2005年)[26]61/62观察组:39/22观察组:61±15黄芪注射液30 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10 d②③对照组:41/21对照组:60±16过海东等(2005年)[27]40/40观察组:28/12观察组:60.3黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗7～14 d① 对照组:32/8对照组:59.3刘永(1999年)[28]40/28观察组:29/11观察组:48～80黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10 d⑤⑦⑧ 对照组:19/9对照组:50～79邹强(2002年)[29]40/32观察组:32/8观察组:65黄芪注射液40 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗15 d①对照组:26/6对照组:63吴莉雯(2004年)[30]30/30观察组:20/10观察组:62±10.5黄芪注射液30 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10 d① 对照组:19/11对照组:60±11.5刘敏山(2012年)[31]15/15观察组:8/7观察组:52.6黄芪注射液30 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10 d①对照组:7/8对照组:52.2惠树林等(2008年)[32]50/50观察组:39/11观察组:58.6黄芪注射液30 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10～14 d① 对照组:38/12对照组:58.2凡秀云(2003年)[33]46/46观察组:34/12观察组:63.6±6.8黄芪注射液40 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗10～15 d② ③⑦⑧⑨对照组:36/10对照组:64.5±7.2张力军等(2000年)[34]70/70观察组:43/27观察组:62.5黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗4～6周① 对照组:39/31对照组:61.7朱辉等(2001年)[35]30/30观察组:18/12观察组:67.5黄芪注射液40 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗7 d① ⑥⑦⑧ 对照组:17/13对照组:67.5徐启勇等(1998年)[36]10/1018/2—黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗—⑤⑥⑨李艳秋(2014年)[37]35/35观察组:20/15观察组:54.2±2.4黄芪注射液20 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗14 d①对照组:18/17对照组:55.2±2.3王克修(2000年)[38]40/38观察组:24/16观察组:68.5黄芪注射液80 ml,1日1次+西医常规治疗西医常规治疗7～14 d① 对照组:25/13对照组:70.5

注：①临床总有效率；②动脉血氧分压；③动脉血二氧化碳分压；④动脉血氧饱和度；⑤全血黏度；⑥全浆黏度；⑦全血高切黏度；⑧全血低切黏度；⑨红细胞聚集指数；⑩右心室内径；不良反应；“—”表示无相关数据

Note：①clinical total effective rate; ②arterial partial pressure of oxygen; ③partial pressure of carbon dioxide in artery; ④arterial oxygen saturation; ⑤whole blood viscosity; ⑥whole plasma viscosity; ⑦blood high shear viscosity; ⑧blood low shear viscosity; ⑨red cell assembling index; ⑩right ventricular internal dimension;adverse drug reactions； “—” means no relevant data

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation on involved literature

2.4.2 血气分析：(1)动脉血氧分压。8篇文献[4-5，9，14-15，17，27，33]报告了动脉血氧分压，经异质性检验，P=0.005<0.1，I2=65%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者动脉血氧分压改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=6.41，95%CI=4.69～8.14，Z=7.30，P<0.000 01)，见图5。(2)动脉血二氧化碳分压。8篇文献[4-5，9，14-15，17，27，33]报告了动脉血二氧化碳分压，经异质性检验，P<0.000 01，I2=98%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者动脉血二氧化碳分压改善程度的差异无统计学意义(MD=-1.10，95%CI=-6.26～4.06，Z=0.42，P=0.68)，见图6。(3)动脉血氧饱和度。3篇文献[4,15,17]报告了动脉血氧饱和度，经异质性检验，P<0.000 01，I2=96%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者动脉血氧饱和度改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=4.63，95%CI=0.10～9.17，Z=2.00，P=0.04)，见图7。

图3 两组患者临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of clinical effective rates between two groups

图4 临床治疗总有效率的倒漏斗图Fig 4 Inverted funnel plot of clinical effective rates

2.4.3 血液流变学：(1)全血黏度。3篇文献[20,28,36]报告了全血黏度，经异质性检验，P=0.02<0.1，I2=76%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者全血黏度改善程度的差异无统计学意义(MD=-0.55，95%CI=-1.17～0.08，Z=1.70，P=0.09)。(2)全浆黏度。4篇文献[17，20，35-36]报告了全浆黏度，经异质性检验，P=0.21>0.1，I2=33%<50%，各研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者全浆黏度改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.19，95%CI=-0.26～-0.12，Z=5.20，P<0.000 01)。(3)全血高切黏度。4篇文献[17，20，33，35]报告了全血高切黏度，经异质性检验，P<0.000 01，I2=99%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者全血高切黏度改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.22，95%CI=-3.70～-0.73，Z=2.93，P=0.003)。(4)全血低切黏度。4篇文献[14，28，33，35]报告了全血低切黏度，经异质性检验，P<0.000 01，I2=98%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者全血低切黏度改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.46，95%CI=-2.82～-0.09，Z=2.10，P=0.04)。(5)红细胞聚集指数。3篇文献[27，33，36]报告了红细胞聚集指数，经异质性检验，P=0.001<0.1，I2=85%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者红细胞聚集指数降低幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.38，95%CI=-0.67～-0.08，Z=2.52，P=0.01)。

图5 两组患者动脉血氧分压比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of arterial partial pressure of oxygen between two groups

图6 两组患者二氧化碳分压比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of partial pressure of carbon dioxide between two groups

图7 两组患者血氧饱和度比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of partial pressure of carbon dioxide between two groups

2.4.4 右心室内径：5篇文献[5，10-11,15，23]报告了右心室内径，经异质性检验，P=0.004<0.1，I2=74%>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者右心室内径降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-4.25，95%CI=-5.56～-2.93，Z=6.32，P<0.000 01)。

2.4.5 不良反应： 14篇文献[11-12,16-21,27-28,30,32,34,38]报告未见不良反应。3篇文献[15,23,35]报告无严重不良反应，其中1篇文献[15]报告观察组患者中出现1例不良反应，对照组患者中出现2例不良反应，均为低热(37.2～37.8 ℃)，未经处理而消失；1篇文献[23]报告治疗期间观察组患者血尿常规、肝肾功能等未见明显异常，仅个别患者自觉恶心，未予特殊处理，自行缓解；1篇文献[35]报告2例患者静脉滴注给药时出现烘热感，能自行消失，不影响疗程，未发现其他不良反应。其余18篇文献[4-10,13-14,22,24-26,29,31,33,36-37]未对不良反应进行说明。

3 讨论

肺源性心脏病在临床上的常见类型为慢性缺氧缺血性肺源性心脏病，其发病机制与氧自由基有关[39]；缺氧的肺源性心脏病患者，由于缺氧刺激了血管内皮细胞，从而分泌过多内皮素，直接导致了血管平滑肌的增殖[40]。该类患者以右心功能不全、肺动脉高压和右心室增大为临床特征，一般发生在急性呼吸道感染后，其周围红细胞计数升高，血细胞压积可达50%以上，并有全血黏度升高、纤维蛋白原升高和微循环障碍，使肺源性心脏病病情加重。黄芪注射液含黄芪皂苷、蔗糖、黄芪多糖、多种氨基酸、硒、锌及铜等有效成分，有强心、扩张血管、利尿、降压、抗血栓、抗自由基损伤、保肝、保护心肌、增强免疫功能及升高白细胞等多种药理作用，还能消除自由基对组织的损害，本次Meta分析的结果与其药理作用相符。

研究结果显示，在西医常规治疗基础上加用黄芪注射液，可以显著提高肺源性心脏病患者的临床治疗总有效率，同时，可以改善患者动脉血氧分压、动脉血氧饱和度等血气分析指标，对降低全浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及红细胞聚集指数等血液流变学指标亦有很大效果，对肺源性心脏病具有较好的疗效。本研究中，仅8.57%的文献报告出现了不良反应，且不良反应较轻微，均无需特殊治疗即可自行缓解；另外，大部分文献未提及是否出现不良反应，信息记录较不完整，不能对临床使用黄芪注射液联合西医常规治疗肺源性心脏病的安全性提供充分依据。因此，在后续研究中，应对其不良反应进行严格、详细的研究。

目前，经全面检索数据库，尚未发现有关于黄芪注射液治疗肺源性心脏病的系统评价文献发表。因此，本研究具有很大优势：(1)首次针对黄芪注射液治疗肺源性心脏病进行了Meta分析，采用Cochrane风险评估表对纳入的随机对照试验进行评价，并用RevMan 5.2软件进行数据分析，结局指标包括临床总有效率、血气分析、血液流变学及右心室内径变化等；(2)所纳入的文献较为广泛、全面，检索的数据库包括中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library及Embase等国内外数据库，并且利用了主题词与自由词相结合的方式细致检索；(3)限定诊断标准及疗效标准，严格规定了纳入标准，在很大程度上保证了纳入文献的基线水平；(4)排除了包括没有具体西医常规治疗及未进行随机分组的对照试验，尽量保证了纳入研究的质量；(5)对主要结局指标临床治疗总有效率进行了敏感性分析，结果显示，纳入的研究结果基本稳定。

但是，本研究纳入文献的方法学质量一般，主要表现为多数文献并未具体描述随机分组方法，且隐藏分配方法及是否实施盲法不详，因此结果可能存在偏倚，可见本研究亦有不足之处。基于本研究的局限性，提出以下建议：在后续的研究中，应尽量选取严格、多中心、大样本且途中随访的随机对照试验，尽量明确随机方法，充分描述盲法试验细节，以减小文献质量评价偏倚，提高研究质量。