2013—2016年中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤抗生素应用分析

徐文华，魏 雪，刘基华，陈富钦，何伟佳，刘 韬，黄红兵

(中山大学肿瘤防治中心药学部，广东 广州510060)

随着人类生存环境和生活习惯的改变，恶性肿瘤成为目前人类主要的致死原因之一[1]。恶性肿瘤的治疗手段主要有外科切除、放射治疗和化学药治疗，其中，化学药治疗是最重要的治疗手段之一。根据化学结构和来源，可将抗肿瘤化学药分为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、激素类抗肿瘤药、抗肿瘤植物药和其他。抗生素的早期定义是微生物在新陈代谢过程中所产生的次级代谢产物，具有抗病原体活性作用。而对肿瘤细胞具有毒性作用，对动物肿瘤增殖具有抑制作用的抗生素则称为抗肿瘤抗生素。近年来，随着靶向给药技术的成熟及临床应用的推广，抗肿瘤抗生素进入了新的阶段。现对中山大学肿瘤防治中心(下文简称“我院”)抗肿瘤抗生素的临床使用情况进行统计分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过计算机信息系统，提取2013—2016年我院抗抗肿瘤抗生素的使用情况，包括药品名称、规格、用法与用量及销售金额等。

1.2 方法

统计各种抗肿瘤抗生素的销售金额、用药频度(defined daily dose system，DDDs)、限定日费用(defined daily cost，DDC)及排序比(B/A)。药品的限定日剂量(defined daily dose，DDD)依据《新编药物学》(17版)[2]、相关的药物治疗手册和药品说明书中主要适应证的药品推荐日用量，并结合临床实际情况确定。DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD，指以DDD为单位的某药品消耗量，具有相加性，DDDs与患者对该药的选择倾向性具有正相关性，即DDDs越大，患者对该药的选择倾向性越大，反之，则越小；DDC=某药年销售金额/该药的DDDs，指患者应用该药的平均日费用，与患者的经济负担呈负相关性；B/A=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)，反应销售金额与用药人数的同步性，B/A越接近1.0，表示两者同步性越好[3-6]。

2 结果

2.1 抗肿瘤抗生素的销售金额及排序

2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的销售金额基本呈增长趋势，其中，多柔比星脂质体、表柔比星及吡柔比星的销售金额排序连续4年稳居第1、2及3位，且其销售金额逐年递增；丝裂霉素的销售金额呈逐年递减趋势，且因已于2015年停产，2016年其销售金额排序居末位，见表1。

表1 2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的销售金额及排序Tab 1 Consumption sum and ranking of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

2.2 抗肿瘤抗生素的DDDs及排序

2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的DDDs排序无明显跳跃性变化，除丝裂霉素的DDDs及排序呈逐年递减趋势外，其他药品的DDDs基本上逐年递增，且多柔比星脂质体、表柔比星的DDDs排序稳居第1、2位，见表2。

2.3 抗肿瘤抗生素的DDC及排序、B/A

2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的DDC及排序相对稳定，其中，多柔比星脂质体、吡柔比星及表柔比星的DDC排序连续4年居前3位；抗肿瘤抗生素的B/A为0.80～1.33，其中，多柔比星脂质体、表柔比星及吡柔比星的B/A连续4年均为1.00，放线菌素D、多柔比星、柔红霉素及阿柔比星的B/A连续4年为0.80～1.33，丝裂霉素的B/A连续4年为1.20～1.33，见表3。

表2 2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的DDDs及排序Tab 2 DDDs and ranking of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

表3 2013—2016年我院抗肿瘤抗生素的DDC及排序、B/ATab 3 DDC and its ranking，and B/A of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

3 讨论

3.1 抗肿瘤抗生素的销售金额、DDDs变化趋势

抗肿瘤抗生素可分为蒽环类、丝裂霉素类、博来霉素类、放线菌素类和光辉霉素类药物。本研究所涉及的以“比星”结尾的药物均属于蒽环类抗肿瘤药，可通过破坏DNA双链结构而发挥作用[7]。蒽环类抗肿瘤药常见的不良反应主要是心脏毒性、骨髓抑制及消化系统反应，其他不良反应包括食欲减退、恶心呕吐及腹泻等胃肠道反应，脱发、色素沉着、皮疹、头晕、血尿、皮疹及静脉炎等，罕见肝肾损伤，使其在临床上的推广应用受到严重限制[8]。

多柔比星是临床上常用的抗肿瘤药，为第1代蒽环类抗肿瘤药，抗肿瘤谱广，疗效好，但有严重的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道毒性、严重的心脏毒性及脱发等，极大地限制了其在临床上的应用。

从化学结构分析，吡柔比星是多柔比星的氨基糖部分第4位羟基上增加1个吡喃环，表柔比星是将多柔比星的4’-位置上的羟基由顺位变为反位，这些化学结构上的改变，使得吡柔比星、表柔比星的心脏毒性显著降低[9-10]。但表柔比星的价格比吡柔比星便宜，因此，其临床应用更广泛，其在我院的销售金额排序及DDDs排序可充分说明这一点。

多柔比星脂质体是将多柔比星分子包裹于脂质体内得到的新剂型[11]。多柔比星脂质体具有靶向性、减少心脏毒性等不良反应、提高治疗指数、稳定性高及药物溶解性大等优点[12-13]。4年来，我院多柔比星脂质体的销售金额排序、DDDs排序均居第1位。

放线菌素D是从土壤中分离的放线菌次生代谢产物中分离而来的多肽类抗生素，是第1种被发现的抗肿瘤抗生素[14]；其抗恶性肿瘤谱较广，尤其是对儿童肾母细胞瘤的治愈率较高[15-16]。我院上述恶性肿瘤患者相对较少，故放线菌素D的销售金额排序、DDDs排序较靠后。

柔红霉素与阿柔比星均属于蒽环类抗肿瘤药，主要适用于各种类型的白血病。长期实践证明，柔红霉素在体内易转化成醇代谢物，不仅会降低其抗肿瘤活性，还易产生心脏毒性。而阿柔比星分子嵌入DNA双链中形成复合物，影响DNA活性，且不会产生自由基链反应，较少发生心脏毒性和细胞毒性[17]。因此，与柔红霉素相比，我院阿柔比星的销售金额排序、DDDs排序均更靠前。

丝裂霉素提取自链霉素，主要适用于胃癌、肺癌及乳腺癌，也适用于肝癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌及癌性腔内积液。我院丝裂霉素主要用于膀胱肿瘤的治疗，但其不良反应如骨髓抑制等较严重，患者往往难以耐受，且复发率较高。与丝裂霉素相比，吡柔比星膀胱灌注的全身不良反应轻，具有较强的膀胱肿瘤组织靶向性分布的特点[18]，故其逐步应用于我院膀胱肿瘤患者，而丝裂霉素逐步退出我院抗肿瘤药平台。

3.2 抗肿瘤抗生素的DDC及排序

2013—2016年我院抗生素抗肿瘤药中，除放线菌素D外，其他药品的DDC较稳定。放线菌素D的DDC从2014年开始明显升高，主要与药品价格上调有关。多柔比星脂质体的DDC排序连续4年居首位，其原因主要是脂质体新剂型的研发投入巨大，其自身市场定价也很高，且非医保药物，患者的经济负担较大。

3.3 抗肿瘤抗生素的B/A

4年来，多柔比星脂质体、表柔比星及吡柔比星的B/A均为1.00，表明上述3药不仅使用广泛，而且销售金额与使用频率的同步性较好，经济效应和社会效应均较好；丝裂霉素的B/A均<1.00，表明其销售金额与使用频率的同步性较差，原因主要是丝裂霉素在我院主要用于膀胱肿瘤，但由于其膀胱毒性较大，患者的接受程度低，逐步被吡柔比星替代。其他抗生素抗肿瘤药的B/A均接近1.00。

综上所述，我院抗肿瘤抗生素的使用基本合理，用药趋势基本符合我国目前的药品消耗总趋势，符合安全、有效、方便和经济的用药原则。通过对我院4年来抗生素抗肿瘤的应用情况进行分析，可结合患者疾病及经济情况，制订更合理的用药方案，切实做到合理有效利用药物资源。