丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死的疗效和安全性的系统评价

陈 月，王月祥，鲁宛灵，冯婉玉#

(1.北京大学人民医院药剂科，北京 100044； 2.北京大学人民医院信息科，北京 100044)

脑血管病，特别是脑梗死，已成为目前我国主要病死原因之一，是继肿瘤和心脏病之后的第3位死亡原因，严重危害着人们的生命健康，幸存者也往往留下后遗症，不仅影响患者的生活质量，还给家庭和社会增加了严重的负担。国内外最新的研究结果表明，缺血性脑损伤的病理机制比较复杂，涉及多个病理机制，是多因素参与的过程[1-2]。针对这一多因素过程，寻找新的治疗药物，是人们关注的热点。丁苯酞软胶囊的有效成分为dl-正丁基苯酞，多年来的动物实验结果显示，丁苯酞软胶囊具有独特的、明显的抗急性缺血性脑梗死作用，能明显改善脑梗死急性期神经功能障碍，具有缩小血栓、促进侧枝循环、改善微循环和减少梗死后出血等作用[3]。文献报道，丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙离子浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，从而降低兴奋性细胞毒作用，抑制继发性损伤的发生，抑制缺血后炎症反应及细胞凋亡，进而阻断缺血性脑梗死所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小局部脑缺血的梗死面积，挽救“缺血半暗带”，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用[4]。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价了丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性，为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机单盲或双盲对照研究。

1.1.2 研究对照：16～80周岁成年人；确诊为急性脑梗死。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用基础治疗，观察组患者采用丁苯酞软胶囊治疗；由多组病例组成的临床试验，只选择所需的两组。

1.1.4 结局指标：(1)总有效率。基本痊愈：患者临床症状消失，相关指标恢复正常；显著进步：患者临床症状明显改善，相关指标基本恢复正常；进步：患者临床症状有所改善，相关指标有所正常；无变化：患者无改善；恶化：患者情况进一步恶化；死亡：患者死亡。总有效率=(基本痊愈病例数+显著进步病例数+进步病例数)/总病例数×100%。(2)美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分。(3)不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准：脑出血及颅脑损伤者；行溶栓治疗者；恶性肿瘤者；严重心肝肾及其他脏器功能障碍者；自身免疫性疾病、急性感染性疾病、严重精神疾病及过敏体质者。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMBase及the Cochrane Library等数据库，收集丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死的随机对照试验，检索时限为1990年1月至2018年4月，由2名研究人员分别单独检索并交叉核对。中文检索词包括“丁苯酞软胶囊”“脑梗死”及“随机”等；英文检索词包括“dl-3-n-butylphthalide”“cerebral ischemic stroke”及“randomized”等。

1.3 数据提取与方法学质量评价

由2名研究人员分别单独提取数据，包括病例数、干预措施等。参考Cochrane系统评价员手册5.0.0版关于随机对照试验的质量评价标准对文献的方法学质量进行评价，包括基线是否一致、随机方法是否正确、是否采用盲法、是否做到分配隐藏、是否失防或退出及是否采用意向治疗分析。所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条不满足(未使用或不正确)，则该研究存在高度偏倚的可能性，评为C级。

1.4 统计学方法

首先进行异质性检验，若异质性Q检验显示差异无统计学意义，则选用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。采用RevMan 5.2软件绘制Meta分析森林图，若森林图中异质性检验的统计量服从χ2分布，P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程、纳入文献的基本特征及方法学质量评价

按照文献检索要求，初步查阅到相关文献432篇；根据纳入与排除标准，最终纳入文献15篇[4-18]，均为中文文献；涉及患者1 595例，其中，观察组811例，对照组784例；3篇文献[10，13-14]等级为A级，7篇文献[4-6，11，16-18]等级为B级，5篇文献[7-9，12，15]等级为C级，见表1。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价结果Tab 1 Basic characteristics and methodological quality evaluation results of the included literature

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率：9篇文献[4，6-9，12，15-16，18]报告了总有效率，其中观察组患者557例，对照组患者540例，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.29，95%CI=1.74～3.02，P<0.05)，见图1。总有效率的倒漏斗图对称性较好，仅1篇文章数值位于倒漏斗图外，见图2。

图1 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图2 总有效率的倒漏斗图Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rate

2.2.2 NIHSS评分：11篇文献[5，7-9，11，13-18]报告了NIHSS评分，其中观察组患者611例，对照组患者584例，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的NIHSS评分明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=-2.12，95%CI=-2.38～-1.86，P<0.05)，见图3。NIHSS评分的倒漏斗图对称性欠佳，存在发表偏倚的可能性大，见图4。

2.2.3 不良反应发生情况：7篇文献[6-7，9-10，13-14，17]报告了不良反应发生情况，其中观察组患者342例，对照组患者323例，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学差异(OR=1.72，95%CI=0.71～4.17，P=0.23)，见图5。不良反应发生率的倒漏斗图对称性较好，存在发表偏倚的可能性小，见图6。

图3 两组患者NIHSS评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta forest plot of comparison of NIHSS score between two groups

图4 NIHSS评分的倒漏斗图Fig 4 Inverted funnel plot of NIHSS score

3 讨论

脑梗死急性期，由于血管的闭塞引起以其支区域为中心的脑血流量减少，脑组织处于缺血缺氧状态，产生大量自由基。脑细胞的细胞膜中含有丰富的容易过氧化的不饱和脂肪酸，在脑缺血时，容易受到自由基的攻击，导致脂质过氧化的连锁反应，从而引起细胞坏死或凋亡，随着时间的延长，半暗带内细胞也会发生死亡。因此，尽早进行干预，可以挽救半暗带。脑梗死急性期的治疗目的是迅速恢复缺血半暗带区的血液供应，控制缺血病灶的进展，保护缺血脑细胞，提高缺血脑细胞的抗缺血缺氧能力，阻止神经细胞凋亡或坏死。

丁苯酞软胶囊是石药集团恩必普药业有限公司研发生产的我国脑血管病治疗领域首个拥有自主知识产权的国家一类新药，属于科技部“十一五重大新药创制”专项，于2004年11月被我国批准上市，并于2009年以注射剂型进入临床。丁苯酞的化学名是消旋-3-正丁基苯酞，化学式是C12H14O2，相对分子量是190[6]。丁苯酞软胶囊在临床上主要用于治疗轻中度急性缺血性脑梗死等心脑血管疾病，具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，可全面治疗缺血性脑卒中，明显减少梗死后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。

图5 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

图6 不良反应发生情况的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of incidence of adverse drug reactions

本研究对15篇文献进行Meta分析，以临床基础治疗为对照组，评估丁苯酞软胶囊的临床疗效与安全性。结果显示，观察组患者的总有效率、NIHSS评分明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示丁苯酞软胶囊的临床疗效显著优于基础治疗；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，且属于轻度药品不良反应，大多数患者可以耐受，停药后消失。

综上所述，与基础治疗相比，丁苯酞软胶囊具有起效迅速、临床症状缓解快和总有效率高等优点，更适合作为临床治疗急性脑梗死的优选方案。