射波刀治疗胰腺癌的治疗计划参数研究

郭学玲 刘永明 代智涛 于春山 孙永健 曹洋森 居小萍 张火俊

立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)是对胰腺癌的精准放射治疗手段之一。其中射波刀(Cyber-Knife)作为目前先进的全身立体定向放射外科设备[1-3]，已在全球范围内约10万多个肿瘤病例中得到应用[4]。临床研究表明，射波刀对于治疗局部进展期胰腺癌效果显著，患者的局部病灶得到有效控制，疼痛快速缓解，生活状态有明显改善[5-7]。对比普通加速器治疗[8]和伽马刀治疗[9]，射波刀治疗在对胰腺癌的临床疗效上具有明显的统计学优势，这不仅依赖于其先进的影像技术、靶区实时追踪等手段，更取决于物理师对每1例患者的治疗计划方案设计的质量保证和质量控制。目前研究工作多集中在不同方法的剂量学方面的比较[8-11]，或针对特定靶区计划方案的设计[12]，对临床射波刀治疗计划的个性化方案制定研究较少，且对治疗计划方案的评估、质控等均未达成共识。本研究对射波刀治疗胰腺癌的129份设计方案数据进行统计学分析，旨在为临床安全、高质量的射波刀治疗计划提供参考。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2017年1月至12月期间上海长海医院放射治疗科收治的129例行射波刀治疗的首程胰腺癌患者的临床资料，男女性别比为75∶54，年龄39～90岁，中位年龄65岁。患者均拒绝手术或无手术适应证。从129例患者中提取出采用射波刀配套的MultiPlan@4.0.2放射治疗计划系统(treatment planning system, TPS，美国Accuray公司)设计的治疗实施计划方案参数，进行数据处理与分析。

二、射波刀治疗

采用射波刀立体定向放射手术平台G4系统及相应的MultiPlan@4.0.2的TPS。患者接受正式治疗前，需首先制作真空垫体膜，再行CT定位。患者取仰卧位，以真空垫体模固定，双手自然置于身体两侧。螺旋CT扫描定位分为平扫和增强两期，平扫是在患者吸气末屏气时扫描，图像为主图像，界限为肿瘤上下界各外延15 cm；增强图像为辅助图像，是在患者注射碘造影剂后取呼气末屏气时扫描，界限为肿瘤上下界各外延5 cm。

三、治疗计划方案的基本参数说明

射波刀治疗的个性化计划方案的参数大致可分为靶区参数、危及器官(organ at risk, OAR)参数及机器参数三大类。

靶区参数包括肿瘤靶区的体积、总处方剂量、单次处方剂量、治疗分次以及适形指数(conformal index,CI)、新适形指数(new conformal index, nCI)、均质指数(homogeneity index, HI)、靶区覆盖率(coverage)等。其中，靶区体积、处方剂量、治疗分次是由主治医师依据不同患者的年龄、状态、存活率、生存质量等多因素而给定的个性化方案。而CI、nCI、HI、coverage则是由物理师在计划设计过程中不断优化，用于评估计划方案是否可行的指标。具体而言，CI是指处方等剂量线所包绕的所有组织体积与处方等剂量线包绕的肿瘤体积之比；HI为体积最大剂量与处方剂量之比，即归一处方百分剂量的倒数，反映靶区体积内剂量的均匀度；而nCI=CI/coverage, 用以综合评估靶区的适形度和覆盖率，如75%的处方剂量线包绕的体积是95%，计算的CI=1.12，则可得nCI、HI依次为1.18、1.33。

OAR参数是针对肿瘤周围正常器官而言，参考美国医学物理学协会(AAPM)推荐的TG101报告[13]和Grimm等[14]的报道，对不同的肿瘤重点保护不同的正常组织，并限制相关OAR在一定体积下的耐受量以及最大点剂量的耐受量。对胰腺癌的OAR通常包括脊髓、十二指肠、空回肠、胃、肝、左右肾、食管等，它们的耐受限量值见表1。本研究在数据分析中还提取了各个OAR接受的最小剂量(Dmin)及最大剂量(Dmax)。

表1 胰腺癌危及器官的耐受量限值

注：cc表示cm3；-表示无约束；a：肝为并行器官，评估保护体积，即接受相应耐受剂量后，剩余的保护体积需>700 cc

机器参数与治疗实施过程相关，包括准直器大小、治疗计划的节点数、射野数、总跳数及治疗时间等。准直器大小的选择是决定一个计划过程顺利与否的关键。射波刀G4系统配备了12个不同规格的准直器。节点数、射野数等参数则是在计划设计过程中不断优化，并与前面的靶区和OAR参数一起综合权衡优化。

四、计划设计过程中的关键技术

选择脊柱追踪或同步金属标记物的追踪方式对胰腺癌患者进行射波刀治疗，根据前期临床是否植入金属标记物进行选择。计划中准直器的选择在MultiPlan@4.0.2的TPS中提供了4种方案，包括Conformality(2或3 Collimators)、Homogeneity(2或3 Collimators)。通常优先选择两个准直器方案，再根据具体案例中的不同靶区体积大小、OAR位置关系、患者情况等选择1～2个准直器。事实上对于胰腺癌病例，绝大多数情况下选择1个恰当的准直器就可以设计出较为完美的治疗计划方案。针对靶区的优化可以选择优化覆盖率(optimize coverage, OCO)、优化最小剂量(optimize minimum dose, OMI)、优化均质指数(optimize homogeneity, HI)等；针对OAR的优化提供了优化最大剂量(optimize maximum dose, OMA)或优化平均剂量(optimize mean dose, OME)两种选择。TPS同时也提供8个以内的Auto Shell用于限制靶区的剂量梯度跌落以及控制OAR的受量。对胰腺癌患者而言，主要是空回肠、十二指肠、胃等正常组织需要得到较好的保护。计划设计时可以先通过调整OAR的优化顺序来实现重点优先优化的器官。TPS对Auto Shell提供了优化适形度(optimize conformality, OCI)的方法。

在预先设置好各种限制参数后进行初步剂量优化计算，并根据实际情况不断调整优化参数。射波刀TPS提供了两种剂量算法：射线追踪剂量(ray-tracking)算法和Monte-Carlo剂量算法。本研究组前期的研究[10]结果显示这两种方法在剂量计算方面的差异无统计学意义，故本研究的129例病案全部采用射线追踪剂量算法。基于MultiPlan@4.0.2计划系统针对给定追踪方法的默认设置时间和影像时间间隔计算得到计划预估的每个分次的治疗时间。

五、统计学处理

结 果

一、胰腺癌治疗计划的靶区参数

129例胰腺癌患者的靶区体积为3.355～238.93 cm3，平均(51.43±55.64)cm3，提示靶区体积的离散程度较高。总处方剂量为25～43 Gy，平均(34±3)Gy，单次剂量为(6±1)Gy。患者平均接受5～8次治疗，靶区处方剂量平均为6 Gy×6次，最大处方剂量为8.5 Gy×5次，对应的生物等效剂量(biological equivalent dose, BED)和每次2 Gy的等效剂量(equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2)分别为78.6 Gy和65.5 Gy。对于6 Gy×6次的平均处方剂量而言，BED和EQD2分别为58 Gy和48 Gy。

129例胰腺癌患者的CI为1.14±0.09，nCI为1.29±0.09，HI为1.42±0.04，靶区覆盖率至少达80.3%，最大为95.6%， 平均为(90.0±4.6)%。

二、胰腺癌治疗计划的OAR参数

129例胰腺癌患者的计划剂量与耐受量之差、计划最大点剂量与耐受最大点剂量之差、对应的Dmin和Dmax以及均数见表2。计划剂量较耐受量越低，即Dmin越小，表明OAR实际接受到的照射剂量越低。

表2 129例胰腺癌治疗计划的危及器官限制剂量

注：cc表示cm3；-表示无约束；a：接受相应耐受剂量后，剩余的保护体积需>700 cc

三、胰腺癌治疗计划的机器参数

129例胰腺癌患者的治疗计划设计中选择了7.5、10、12.5、15 、20、25、30、35、40 mm的准直器，其中选择15 mm和20 mm准直器的最多，分别占27%和31%。仅有1例选择7.5 mm的准直器，这是由于靶区体积较小。对于极大的靶区，且与OAR的距离很接近，可能需要选择两个准直器，如12.5 mm与25 mm、15 mm与35 mm的组合来完成设计。本研究中有6例方案选用了两个准直器。

治疗计划的节点数为76±9、射野数为180±48、总跳数为7 061±2 801，治疗时间为(42±8)min。

四、靶区体积、准直器大小与治疗时间的关系

129例胰腺癌的靶区体积与单个准直器大小选择及预计治疗时间的关系见图1。58%的肿瘤选择直径为20 mm和15 mm的准直器，预计治疗时间平均为(42±8)min，但靶区体积越大不一定需要治疗的时间越长。这与准直器大小的选择、周围危及器官的空间位置关系等因素有关，提示准直器的选择对治疗计划方案的优化至关重要。

图1 靶区体积与准直器大小(+)及预计治疗时间(×)的关系图

讨 论

理论上认为，保证靶区体积接受足够的剂量照射且保证靶区适形度，而正常危及器官的照射量越小越好，同时兼顾射野数、治疗时间等机器参数，最终完美地实现多者的平衡，方能成为一个优秀的治疗计划方案。计划方案中描述靶区适形指数的CI、nCI、HI以及靶区覆盖率是用来综合评估该方案质量的重要指标。处方等剂量线所包绕的所有组织体积与处方等剂量线包绕的肿瘤体积完全一致是最理想的，即CI为1，但实际CI值控制在1.2以内即可。本研究CI值为1.14±0.09，处方归一百分剂量在70%左右，即HI值1.42±0.04，靶区覆盖率在80.3%～95.6%，平均为(90.0±4.6%)%。所有计划方案均实现了既保证靶区的的高度适形又满足靶区的高覆盖率。

根据TG101报告[13]，对不同的危及器官规定了对给定体积内的耐受量、最大点剂量耐受量。本研究应用射波刀治疗胰腺癌患者，在保护其正常组织方面有着独特的优势，即很好地避免了常规放疗很难达到的胰腺肿瘤病灶周围正常组织的损伤。但本研究的计划方案中空回肠5 cc、十二指肠5 cc和10 cc、胃10 cc设计的计划剂量分别由12%、40%、32%、24%的计划降低到耐受量的50%以下，而左肾、右肾、脊髓、食管等其他正常组织几乎所有的计划剂量值都在耐受量的50%以下。理论上认为，计划中的射线束越多，产生的内插误差就越小，因为每个射束的误差是随机的，很多射束的作用耦合会平均正负误差。但实际中须综合考虑靶区覆盖率、正常组织的保护及治疗时间等多种因素。

本研究首次对行射波刀-SBRT治疗胰腺癌的治疗计划方案参数进行较大样本的研究。通过对所有参数进行分类，分析出相关参数的平均值与标准差，以及相关参数之间的关系。结果表明射波刀在治疗胰腺癌上具有靶区适形度好、覆盖率高、治疗时间合理、能极好地保护胰腺病灶周围正常组织等多重优势。同时基于本课题组在临床处方剂量的给定、节点等机器参数的范围、正常危及器官的计划剂量范围等临床经验，可供同行评议及参考。对于靶区与危及器官的空间位置函数关系，以及对射线束、治疗时间等的影响有待进一步深入研究。

(致谢：本工作特别感谢深圳市医诺智能科技发展有限公司袁诗伟提供技术支持以及上海交通大学医学院附属瑞金医院放疗科贺晓东老师提供的宝贵建议)