补肾养血汤联合雌孕激素序贯对卵巢储备功能低下血清性激素水平变化的影响

赵粉琴，徐世倩，袁爱倩，李娜娜，武创新，边丽萍

(甘肃中医药大学中西医结合学院，甘肃 兰州 730000)

卵巢储备功能低下 (Dimin-ishedovarianreserve，DOR)是指月经推后、量少，甚至闭经，不同程度影响卵泡发育，目前没有统一的标准，最有意义的检查就是FSH>10mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，此种情况在不孕妇女中甚为多见，发生率可达27.0%，尤其是二胎政策实施以后，对于偏大龄妇女(指35岁以上)出现卵巢功能下降，卵巢发育不良是导致不孕的一个重要原因[1]，也是IVF-ET反复促排卵失败的主要原因。本研究通过补肾促排卵汤联合HRT对下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，探讨二者连用改善卵巢功能，促进卵泡发育的作用机理，为其临床应用提供科学依据。

1 资料及方法

1.1 一般资料

2014年2月—2017年5月，收集来我院门诊就诊的卵巢储备功能下降患者64例，年龄25～30岁18人，30～35岁35人，35岁以上11人，1年不孕者12人，3年不孕者42人，3年以上者10人，排除输卵管和精液质量原因，月经量少，直至月经后期4～16个月，排除激素使用的禁忌症，检查肝肾功能无异常，随机分成西药组28例，中西医联合组36例。卵巢储备功能下降诊断：参照[2]POF的诊断标准，即：①临床表现:40岁以前出现3个月以上的闭经，多伴有潮热、心烦、失眠；②激素水平测定：卵泡刺激素FSH>10 mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，黄体生成素LH>正常或升高。

1.2 治疗方法

①西药组：单纯HRT：戊酸雌二醇1～4 mg，每日1次，21 d，对于有月经的月经周期第5天开始，停经患者，B超提示子宫内膜厚度在6 mm以下的，到第16天加用黄体酮胶囊100 mg，每日1次，共用药21 d；②中西医组西药联合中药:其中补肾养血汤药物组成及剂量：熟地黄24 g，生地黄20 g，炒山药15 g，枸杞子15 g，肉苁蓉20 g，菟丝子10 g，鹿角胶10 g(烊化)，黄芪30 g，西洋参10 g(另炖)，丹参18 g，地骨皮24 g，麦冬15 g。随症加减，失眠者加酸枣仁20 g，合欢皮15 g，夜交藤30 g；纳差者加砂仁9 g，陈皮9 g，炒鸡内金15 g；手脚热者加用知母18 g，牡丹皮12 g，钩藤18 g；经前加当归15 g，赤芍15 g，川芎10 g，活血化瘀。两组都连用3个周期，每个周期28 d，为1个疗程。此后依据症状连用乌鸡白凤丸和左归丸进行周期调理。治疗3个周期后监测,FSH<10 mIU/mL以下者,月经周期第5天起给予莱曲唑2.5 mg,每日1次，连用5 d，月经周期第11天监测卵泡发育情况，成熟者指导妊娠。

1.3 监测指标

①血清性激素水平：所有患者均于治疗前、治疗3周期结束后测定基础卵巢功能测定(月经周期第2～5天)，抽取肘静脉血5 mL，测血清性激素水平。②卵泡发育情况和子宫内膜厚度监测治疗前和治疗3周期结束后，在月经周期的第5天和第10～14天(必要时依据卵泡发育情况调整时间)B超监测卵泡发育情况和子宫内膜厚度。排卵征象：优势卵泡塌陷，体积缩小，轮廓清晰的卵泡无回声区消失，盆腔内见少量积液。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前及治疗后性激素水平变化的比较

中西药组治疗后血中FSH、LH、FSH/LH水平较治疗前降低(P<0.05)，而E2无明显变化(P>0.05)；西药组治疗后血清FSH、LH、FSH/LH水平较治疗前降低(P<0.05)，但西药和中西药治疗组比较FSH和FSH/LH下降更显著(P<0.05)。结果见表1。

表1 治疗前后血清激素水平的比较

注：与治疗前比较，＊＊P<0.01,＊P<0.05

2.2 两组患者治疗前后初级、优势卵泡数及排卵日子宫内膜厚度的变化的比较

中西药组治疗前后均有显著性差异(P<0.01)，而西药组治疗前后无差异；排卵日子宫内膜厚度中西药组明显改善(P<0.05)，西药组改善不明显(P<0.05)。结果见表2。

表2 治疗后卵泡发育情况比较

注：与治疗前比较，＊＊P<0.01,＊P<0.05。初级卵泡指月经周期第5天监测的卵泡数量(卵泡直径6～8 mm)；优势卵泡指卵泡直径在16 mm以上的卵泡数量；妊娠率计算是指自然或用促排卵药治疗3个周期以后的妊娠率

3 讨论

文献报道35岁以上的妇女卵巢功能明显低于30岁以下的妇女，40岁以上的妇女卵巢功能更差[3]。高龄影响卵泡的数量及质量，随着年龄增加，染色体异常增多，卵巢间质细胞功能老化、微环境失衡等均影响卵巢中卵泡的发育[4]，再加之免疫因素、医源性因素、心理因素、环境因素和感染因素等引起。尤其是现代社会的快节奏生活模式、长期熬夜以及情绪异常波动都可以使体内的免疫活性物质分泌减少，对下丘脑-垂体-卵巢轴造成刺激干扰，特别对某些女性卵巢轴功能脆弱的导致卵巢分泌激素紊乱，影响卵泡发育成熟。

对于卵巢储备功能下降的预测，Mukherjee S等[5]认为，FSH/LH>3.6提示卵巢储备功能下降，亦有作者认为该比值大于2即是DOR的早期表现。大部分文献研究多对比治疗前后 FSH、LH、E2及FSH/LH的变化，我们的临床观察FSH/LH>1.5就可以诊断DOR。

中医学认为月经的产生主要与“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的功能相关。肾藏精系胞，主生殖。卵巢功能下降主要与精血不足、阴阳失调以及脏腑功能不足有关，本研究采用自拟补肾养血中药，来源于左归丸的划裁，其中方中熟地黄、枸杞子、菟丝子、肉苁蓉、鹿角胶是左归丸的主要成分有补血滋阴，益精填髓；另加黄芪、西洋参大补元气，滋阴养血；山药健脾和中，地骨皮和麦冬清热滋阴，丹参清热除烦，活血，达到滋补肾阴、养血养阴的主要作用。现代临床药理研究表明[6-7]补肾药物能激活下丘脑-垂体-卵巢轴的调控作用，改善卵巢内分泌环境，利于卵泡发育。而且对于不孕症患者，心烦气躁，抑郁伤肝，导致肝火旺盛血少，在补肾养血药中配合大队滋阴养血药物，明显改善患者的情绪和精神状态，也有利于卵泡发育。

本研究表明，治疗前两组患者的FSH分别是(41.87±23.26)mIU/mL和(40.40±21.96)mIU/mL通过3个周期调理，FSH下降至(8.67±2.94)mIU/mL和(9.73±3.03)mIU/mL，FSH/LH由2.512降至1.10，有文献报道FSH/LH是预测卵巢功能早衰的主要标志之一。之后3个月内中药调理和促排卵药物的使用，卵泡发育18～20 mm者35人，其中自然怀孕25人。治愈率达到69.40%。本作者推荐使用HRT，体外补充雌激素，抑制卵巢功能，让其处于休息整顿阶段，“养精蓄锐”，通过负反馈抑制垂体分泌促性腺激素，利于休眠状态的卵泡发育。同时补肾养血药补充足够的营养利于卵泡发育，等到卵泡修养结束，卵泡自然会发育成熟，达到妊娠条件，怀孕。本人的经验FSH在10～30 mIU/mL之间，建议使用戊酸雌二醇1 mg，1日1次，FSH在30～60 mIU/mL之间，建议使用戊酸雌二醇2～3 mg，FSH在60 mIU/mL以上，建议使用戊酸雌二醇4 mg，1日1次，每个周期21 d，连续使用3个周期在评价卵巢功能，在FSH在10 mIU/mL以下，才可以使用促排卵药物，促进卵泡发育，同时也可以长期使用乌鸡白凤丸和左归丸调理。虽然目前促排卵作为卵泡发育不良治疗的主要手段，但是卵泡发育成熟后，子宫内膜薄，内膜容受性差，影响胚胎着床，导致胚胎停孕或生化妊娠，前期的研究表明[8]补肾养血汤能增加子宫内膜容受性，促进子宫内膜的血供，利于胚胎着床发育。

卵巢功能减退与诸多因素有关，临床观察发现对于卵巢储备功能下降的患者，HRT 3个周期后应该及早促排卵怀孕，如果之后时间过长卵巢功能的下降是不可避免的。同时中西医联合治疗可以很好的控制卵巢衰退，停药后不容易复发，可以达到一劳永逸的目的。