奥拉西坦对中度颅脑损伤患者认知障碍的疗效分析

王向阳，王凡，金保哲

（新乡医学院第一附属医院，河南 新乡 453100）

随着科学发展、国民经济及机动车辆的逐年增加，我国发生车祸的几率也在逐年攀升，据不完全统计，车祸伤所致的颅脑损伤发生率为最高，每年因颅脑损伤致死、致残的患者也在不断地增加，这不但给个体带来极大的精神和经济困扰，同时也给国家及民族带来不可消除的压力，所以针对颅脑损伤后期的治疗学者们也在不断努力。创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）最常见的后遗症之一就是认知功能障碍。认知功能障碍是一组症状群，研究表明它会影响颅脑损伤患者生活的质量及预后[1]。目前伴随着社会快速发展和科技快速进步，多层螺旋CT、磁共振功能成像、显微神经外科手术技术及颅底显微镜等先进设备的日益普及应用，还有一些先进的医疗技术、新治疗方法的进步挽救了许多颅脑损伤患者的生命，但是不同程度的功能障碍却遗留在大部分颅脑损伤患者意识恢复之后，主要包括：运动功能障碍，感觉障碍，认知障碍，言语障碍、外伤后癫痫、人格改变等，在诸多的功能障碍中，认知障碍为比较常见的一种，研究发现约65%中度TBI患者会长期出现认知功能障碍。当患者出现反应迟钝、不主动、对周围事物不关心、经常性近期记忆遗忘等一种以及多种认知功能障碍时，将会影响患者对事物和知识的认识、记忆、加深以及获得，从而带来一些重要的影响：如日常生活和工作质量，成为患者日后正常生活的主要障碍之一[2]。这种现状也逐渐引起了国内外医学界的高度重视，对颅脑损伤后认知障碍的治疗做了一系列研究。近年来促益智药逐渐被应用到该疾病当中，其代表药物奥拉西坦是一种新合成的 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的衍生物，它主要作用在大脑的皮层、海马等部位，不但能促进学习记忆能力，还可以保护、激活及促进神经细胞功能恢复的一种中枢性神经系统药物。本研究主要分析其对颅脑损伤后认知障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集新乡医学院第一附属医院2015年9月—2016年8月收治的颅脑损伤120例。纳入标准：①有明确的颅脑损伤病史，并经影像学如：头颅CT等检查确诊；②TBI患者均为在受伤后第一时间入我院；③中度TBI伤后格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分为9～12分，伤后昏迷时间＜6 h；④年龄在16～60岁，文化程度为小学及以上；⑤待病情相对稳定后，对其患者及其家属讲明原因，并经得家属同意后，对其进行抽血及量表评定。排除标准：①既往存在TBI病史、脑血管病史以及其他颅内病变史者；②既往存在吸毒、嗜酒等影响认知功能的疾病史患者；③因失语症、烦躁等其他因素不能配合检查者；④身体其他脏器合并严重多发伤者；⑤对奥拉西坦过敏者。

1.2 治疗方法

常规治疗组一般采用吸氧、脱水降低颅内压、止血、激素、预防癫痫、抗生素等方法。奥拉西坦组在常规治疗组基础上加用奥拉西坦注射液（哈尔滨三联药业有限公司，国药准字：H20060070）4 g加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中，ivgtt，qd，1个疗程为2周。

所有参与者均在入院后第2 d，治疗后1周、2周次日7:00空腹抽取肘静脉血液3 mL，离心（3 000转/min）20 min后取上清液存放于-70℃低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附法测定血清IGF-1水平浓度。

1.3 观察指标

观察奥拉西坦治疗组和常规治疗组治疗后GCS、简易精神状态检查表（MMSE）、血清IGF-1水平浓度变化情况，比较两组治疗效果。用MMSE量表进行评估，测试由受过专业培训的临床医师或实习医师在安静的房间内进行，评定时间一般选择在TBI后入院第1 d，根据MMSE评分结果选出有认知功能障碍的患者。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后GCS评分比较

治疗前两组GCS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组GCS评分较治疗前均有所改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7 d，两组GCS评分差异无统计学意义；治疗14 d，奥拉西坦治疗组GCS评分明显高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后GCS评分结果

2.2 两组治疗前后MMSE评分及血清IGF-1浓度水平比较

临床治疗7 d与入院次日比较时，两组患者的MMSE评分及血清IGF-1浓度水平有所提高，差异有统计学意义（P＜0.05），临床治疗14 d与治疗7 d比较时，两组患者的MMSE评分及血清IGF-1浓度水平提高明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7 d时，两组MMSE评分及血清IGF-1浓度水平差异无统计学意义，但治疗14 d后，奥拉西坦治疗组MMSE评分及血清IGF-1浓度水平较常规组明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、表3。

表2 两组治疗前后MMSE评分比较

表3 两组治疗前后血清IGF-1浓度水平比较

3 讨论

TBI在进入恢复期时，患者的病情也已经基本稳定下来，然而遗留在我们面前最常见的问题之一就是认知障碍。认知是指认识，对外来事物进行辨别、加工、处理、分析，尽管TBI后认知功能障碍的机制不是太明确[3]，但研究显示，颅脑损伤是与认知功能受损、记忆出现障碍、不主动、容易生气、不好说话、执行功能障碍等相关的一组症状[4]。而对其进行认知障碍评定是临床医生进行康复治疗的首要条件，怎样才能精准、客观地对其进行评定，从而对其制定康复治疗方案至关重要。目前评估认知障碍的量表主要是：MMSE、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、韦氏成人智力量表（WAIS）、长谷川痴呆量表（HDS）等。但是在国际上评定认知功能障碍常用量表为MMSE与MoCA[5-6]。因为WAIS缺点是耗时长、检测起点难度较大，限制了其在临床应用上的推广，优点是比较科学，应用范围广[7]。而HDS缺点比较笼统，不能直接反映各认知领域的特点，所以常用于认知障碍的快速筛查。研究表明，与MoCA相比，MMSE能更好地反映患者认知功能障碍的程度，是因为它具有更好的特异度及阳性率[8]。所以，就目前中国的公民特点及文化程度而言，MMSE较MoCA更符合研究，所以本研究采用MMSE量表。

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）是一类多功能细胞增殖调控因子。其作用比较广泛，目前主要在细胞的分化，细胞的增殖以及细胞个体的生长发育发挥着重要的作用。IGF族有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。研究发现胰岛素样生长因子（IGF）-1大部分都是有肝脏合成，目前已经证实当脑组织受到损伤时，中枢神经系统（central nervous system，CNS）的巨噬细胞可以分解内源性的IGF-1，而神经元及胶质细胞也可以分解IGF-1。研究也发现当脑组织受损时，IGF-1不但可以减少缺血、缺氧所致的神经元损害，还可以促进海马区的生长，以达到神经元与树突之间的联系，从而调节海马区乙酰胆碱能的释放，最后起到调节神经元活性的作用[9]，文献报道显示血清IGF-1还具有促进神经细胞生长的作用[10]。动物实验[11]证实当血清IGF-1减少时，其学习记忆能力也会随之下降，从而证实其可改善动物学习记忆的能力。王涛等[12]研究指出血清IGF-1降低与认知功能障碍独立相关，且血清IGF-1与认知功能障碍呈正相干，血清IGF-1已被作为认知功能障碍新的治疗靶点之一。Abdullah等[13]研究表明，低浓度的血清IGF-1对轻度认知功能障碍有预测价值。

目前对TBI后认知障碍的治疗一直受到国内外神经外科医生高度关注，而近年来益智类药物逐渐被用到该疾病中，其代表药物奥拉西坦是一种新合成的GABA的衍生物，它主要作用在大脑的皮层、海马等部位，不但能促进学习记忆能力，还可以保护、激活及促进神经细胞功能恢复的一种中枢性神经系统药物。同时它还能够促进脑部及其神经的ATP生成，兴奋神经末梢，促进乙酰胆碱的大量合成，从而修复与保护神经细胞的损伤[14]。此外它还能够有效加强脑部及其神经的代谢能力，提高大脑皮层联络纤维突触的可塑能力，以此来恢复神经功能，使未受损的脑部组织得以重组[15]。研究证实[16]奥拉西坦不光能作用于网状结构胆碱能神经元中，还可以激活腺苷激酶及中枢网状结构，同时还能增加ATP能量的合成，加快ATP的转化、葡萄糖代谢等，从而使蛋白质、磷脂及RNA的合成增加，以此达到抑制血小板的聚集、降低脑血管因素的阻力及使脑内血流量不断增加，总之奥拉西坦可以透过血脑屏障。奥拉西坦还可以降低记忆力损伤，提高记忆力和学习成绩；可以激活神经营养因子，避免神经萎缩，有助于脑功能的恢复，从而加快恢复受损的神经功能。本研究使用奥拉西坦治疗中度颅脑损伤，并观察其疗效，结果表明，应用奥拉西坦的患者在治疗14 d后GCS及MMSE评分均明显高于对照组，提示奥拉西坦可有效改善颅脑损伤患者的预后和认知功能。血清IGF-1水平与认知功能障碍有关，血清IGF-1水平越低，反映认知功能障碍越重。应用奥拉西坦患者在治疗14 d后血清IGF-1浓度均明显高于对照组，从血清标志物方面反映了奥拉西坦可以改善颅脑损伤患者的认知功能。

本研究说明，奥拉西坦对颅脑损伤患者认知功能障碍有明显的改善作用，血清IGF-1可作为早期筛查颅脑损伤后认知功能障碍的客观指标，并为临床干预提供有效的信息。认知功能障碍中的应用[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2011,18(2):91-93,97.