奥拉西坦对急性缺血性脑卒中的临床疗效和初步机制探讨

亢晓彬，周胜来，徐 芹

（池州市人民医院药剂科，池州 247100）

脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高的“三高”特点，是中国居民第一位死因。中国脑卒中发病率和死亡率近年来不断上升，且急性缺血性脑卒中（acute cerebral infarction，ACI）所占比例逐渐升高［1］。奥拉西坦是一种新型促智药，是γ-氨基丁酸的衍生物，结构类似于吡拉西坦，主要用于改善认知功能障碍症患者的记忆和学习功能［2］。奥拉西坦在血管性痴呆和卒中后认知功能障碍的治疗中具有优秀的疗效和安全性［3，4］；但对于未合并认知功能障碍的ACI患者，奥拉西坦能否改善神经功能缺损，挽救缺血半暗带，目前尚不明确。奥拉西坦治疗ACI的相关机制，目前也缺乏研究。本研究旨在观察奥拉西坦治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效，并初步探讨奥拉西坦治疗ACI的机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2018年）诊断标准［5］。排除标准：①患者合并有严重心肺疾病；②对奥拉西坦过敏者、严重肾功能损害；③患者及家属未签署知情同意书。按上述标准选出我院2017年1月～2020年1月诊治的急性缺血性脑卒中患者194例，其中男103例，女91例，年龄35～88岁，平均年龄61.8±9.6岁。按随机数字表法将194名患者分为奥拉西坦组和对照组。

1.2 治疗方法对照组按指南推荐予常规治疗，包括抗血小板、改善脑部血液循环、控制血压、控制血糖、营养支持等，奥拉西坦组在对照组治疗基础上，加用奥拉西坦注射液4g加入250mL生理盐水静脉滴注，每天1次，持续2周。（奥拉西坦注射液为广东世信药业有限公司生产，商品名倍清星，规格5mL：1.0g）

1.3 观察指标及评定标准（1）对两组患者治疗前及后14d均进行美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分，并据此衡量临床疗效，疗效判定标准：按脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准［6］结合NIHSS评分，基本痊愈：NIHSS 评分减少 91%～100%，病残程度 0级；显著进步：NIHSS 评分减少46%～90%，病残程度1～3 级；进步：NIHSS评分减少 18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加在17%以内；恶化或死亡：NIHSS评分增加 18%以上或死亡。结果为基本痊愈、显著进步和进步为治疗有效，计算总有效率。

（2）记录两组患者治疗前及后14d血清S100B、神经元特异性烯醇化酶（NSE）指标、C反应蛋白（CRP）、白介素1-β（IL1-β）、超氧化物歧化酶（SOD）、血管性血友病因子（vWF），评估该指标变化情况。（血清S100B的测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒购买于北京东亚免疫技术研究所；NSE使用电化学发光法测定；CRP使用免疫比浊法测定；IL-1β使用酶联免疫吸附法测定；SOD使用扩增法测定；vWF使用酶联免疫吸附法测定）

（3）比较两组患者并发症发生情况。

1.4 统计学方法所有数据均使用SPSS 23.0进行分析，计量资料以均数±标准差表示，使用t检验，计数资料使用卡方检验，等级资料使用非参数检验（Mann-Whitney U方法），检验水准α=0.05，P＜0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料奥拉西坦组共98例，其中男54例，女44例，平均年龄62.1±10.1岁；对照组共96例，其中男49例，女47例，平均年龄60.9±9.1岁。两组在性别、年龄上差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 两组一般资料的比较

2.2 两组临床疗效对比两组治疗前NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05），两组在治疗后14d NIHSS评分均较治疗前下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），奥拉西坦组治疗后14d NIHSS评分低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表2。奥拉西坦组有效率为84.7%，对照组有效率为77.1%，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表2 两组NIHSS评分对比

表3 两组临床疗效的对比

2.3 两组血清指标的对比两组患者治疗前血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、SOD、vWF差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF均较治疗前下降，SOD较治疗前上升，差异具有统计学意义（P＜0.05）；奥拉西坦组治疗后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；奥拉西坦组SOD与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4，表5。

表4 两组血清指标的对比

表5 两组血清指标的对比

2.4 两组并发症发生情况对比奥拉西坦组出现2例恶心、1例皮肤瘙痒，停药后症状自行缓解，对照组未发现明显并发症，暂未发现奥拉西坦组并发症多于对照组的证据。

3 讨论

本项研究结果表明，在治疗后14d，奥拉西坦组NIHSS评分低于对照组，奥拉西坦组有效率为84.7%，对照组有效率为77.1%，差异具有统计学意义，证明奥拉西坦治疗ACI较好的临床疗效。下面对奥拉西坦治疗ACI的机制进行初步探讨。

ACI较为公认的发病机制［7，8］包括 ：①氧化还原系统平衡被打破，自由基大量产生，自由基可破坏血管内皮、细胞膜、线粒体结构等，导致神经元大量坏死。②谷氨酸兴奋性毒性，包括两个阶段：早期谷氨酸与NMDA受体大量结合引起钠通道开放，导致Na+大量进入细胞内，引起神经元水肿甚至坏死；第二阶段引起钙通道开放，Ca+大量内流导致钙超载，激活溶酶体和分解细胞膜结构，同时产生大量自由基。③炎症因子瀑布反应，大量趋化因子、黏附因子、TNF-α、IL-1β等炎性细胞因子分泌，血管内皮细胞受损。④细胞凋亡：Caspase-3和Bax表达上调，Bal-2表达下调，激活神经元细胞凋亡。⑤血液流变学改变，血液黏度升高且处于高凝状态，微循环灌注进一步不足。以上自由基、谷氨酸、钙超载、炎症反应、细胞凋亡和血液流变学改变机制互相作用，共同促进，导致ACI的发生发展。

结合本项研究结果和既往对奥拉西坦药理学机制的研究，我们提出以下奥拉西坦治疗ACI的可能解释：①既往药理学研究［2，9］表明，奥拉西坦能作用于中枢胆碱能系统、谷氨酸系统和单胺系统，其中胆碱能系统和单胺系统与奥拉西坦改善记忆、增强认知功能有关，与本研究关系不大。奥拉西坦能作用于谷氨酸系统，减少谷氨酸兴奋性毒性，从而改善神经功能缺损。②本项研究中，奥拉西坦能有效降低vWF，提示奥拉西坦可以改善血液流变学，改善微循环灌注，该结果与张雪杰等人［10］研究结果一致。③S100B和NSE均为神经元中的蛋白，神经元受损时二者可释放入血，因此二者可作为神经元损伤的标志［11，12］。本项研究发现奥拉西坦可降低S100B和NSE，起到保护神经元的作用，这可能与奥拉西坦促进磷脂的合成，稳定神经元细胞膜，同时增强ATP的合成与转运，增强对葡萄糖和氧的摄取有关，通过此机制增强神经元对缺血缺氧的耐受。④本项研究中CRP、IL-1β也有明显下降，这与夏慧等人［13］研究结果一致，但夏慧等人研究中联合了奥拉西坦和瑞舒伐他汀，并将降低炎症因子的作用归因于瑞舒伐他汀，而本项研究中患者也按照指南推荐予以他汀类药物，故奥拉西坦是否能降低炎症因子还不明确，本课题组观点认为可能性较小。⑤研究还发现SOD无显著改变，这说明奥拉西坦可能不具备清除自由基的功能，但缺乏这方面的更多研究，还有待进一步核实。⑥在多项大鼠动物实验［14，15］中，奥拉西坦能下调 Caspase-3，上调Bal-2，具有抑制凋亡的作用，但缺乏临床上的验证，本课题由于经费未进行此项研究。

本项研究还有许多不足，对于奥拉西坦的机制还缺乏深入的研究，针对上文提到的解释，也还有许多工作需要进行和在临床中验证。综上所述，奥拉西坦能保护神经元，改善病情及预后，具有较好的临床疗效。