谷胱甘肽片对妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗效果

吴勤娟，管云柱

(福建省宁德市医院妇产科，福建 宁德 352100)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种临床上常见的妊娠中晚期并发症，其发病率较高，容易导致胎儿发生宫内窘迫以及早产[1]。若没有及时有效治疗可能会影响分娩结局，甚至导致胎儿死亡，严重影响胎儿的生命安全。既往研究显示，大多数ICP孕妇的门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)呈现轻至中度的升高，为正常水平的2～10倍[2-3]，血清胆汁酸(total bile acid，TBA)是诊断ICP的最主要的实验室依据，也是监测病情及治疗效果的重要指标，无诱因的皮肤痒及血清TBA>10μmol/L可作为ICP诊断的依据[4]。因此，本研究随机选取214例ICP患者作为研究对象，分析应用谷胱甘肽片对患者的AST、TBA、ALT水平和分娩结局的影响，具体结果现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取2013年3月至2017年4月间在宁德市医院妇产科收治的ICP孕妇214例作为研究对象，按照孕产妇入院时的单双号作为随机分组方案，将其分为对照组和实验组，每组均107例。对照组中患者年龄为23～34岁，平均年龄为(26.43±5.28)岁；孕周为31～42周，平均孕周为(36.15±5.14)周；初产妇94例，经产妇13例。实验组中患者年龄为22～35岁，平均年龄为(27.19±5.19)岁；孕周为31～42周，平均孕周为(36.72±5.07)周；初产妇97例，经产妇10例。纳入标准：符合ICP的诊断标准，患者认知功能正常，不伴有其他妊娠期并发症者，无肝肾等器质性疾病的患者。排除标准：35岁以上的高龄产妇，以往曾经剖宫产的经产妇，对本研究药物存在用药禁忌症的产妇，存在神经系统疾病者。所有患者对本次研究均知情，且签署知情同意书，本研究经医院伦理学会批准。

1.2方法

两组患者均给予一般处理，即保证患者的休息时间，卧床休息时应尽可能选择左侧卧位，为了增加胎盘的血流量，必要时需给予间断吸氧、高渗葡萄糖、维生素类及能量合剂。

对照组患者采用熊去氧胆酸进行治疗，熊去氧胆酸(国药准字H31021950)用量为每次15mg/kg，每日1次，患者在睡前用药，治疗时间为2个孕周。实验组患者在对照组治疗的基础上，采用谷胱甘肽片(国药准字H20100093)进行治疗，用药方式为口服用药，用量为2mg/次，每日3次，治疗2个孕周。

1.3观察指标

测定并比较两组患者的肝功能指标血清TBA、ALT、AST水平，治疗完成后，采用空腹静脉抽血的方式进行生物提取，并用罗氏Cobas8000全自动生化分析仪对患者血清中TBA、ALT、AST水平进行检测。比较两组患者的妊娠结局，包含正常自然分娩率、宫内窘迫率、早产率、流产率和羊水污染率等。

1.4 统计学方法

2结果

2.1两组患者的基线资料比较

两组患者年龄、孕周、文化程度、身体质量指数(BMI)比较均无显著性差异(均P>0.05)，见表 1 。

项目对照组(n=107)实验组(n=107)t/χ2P年龄(岁)26.43±5.2827.19±5.191.060.31孕周(周)36.15±5.1436.72±5.070.820.37文化程度0.170.92 初中及以下23(21.50)24(22.43) 高中和中专33(30.84)35(32.71) 大专及以上51(47.66)48(44.86)BMI(kg/m2)36.85±0.4736.92±0.481.080.31

2.2两组患者在治疗前后的肝功能比较

在治疗前，两组患者的肝功能指标AST、TBA、ALT均无显著性差异(均P>0.05)；两组患者在治疗后，肝功能指标均比治疗前显著降低(均P<0.05)，治疗后实验组患者的AST、TBA、ALT数值比对照组的显著降低(均P<0.05)，见表 2 。

项目对照组(n=107)实验组(n=107)tPAST(IU/L) 治疗前103.27±20.37106.18±18.05-1.110.31 治疗后24.87±4.2712.67±2.31 25.99<0.01 t38.9753.16 P<0.01<0.01TBA(μmol/L) 治疗前104.38±16.39106.15±17.160.770.17 治疗后21.97±7.199.90±2.0416.71<0.01 t47.6357.61 P<0.01<0.01

(转下表)

(续上表)

项目对照组(n=107)实验组(n=107)tPALT(IU/L) 治疗前98.47±31.37104.85±28.92-1.550.22 治疗后31.27±4.3216.47±2.17 31.67<0.01 t21.9531.52 P<0.01<0.01

2.3两组患者的妊娠结局比较

治疗后实验组阴道分娩率显著高于对照组(P<0.05)，而胎儿宫内窘迫发生率显著低于对照组(P<0.05)，两组患者的早产率和流产率比较均无显著性差异(均P>0.05)，见表3。

表3 两组患者妊娠结局对比[n(%)]

注：▲为Fisher确切概率法检验。

3讨论

3.1谷胱甘肽对肝功能的影响

ICP是一种妊娠中晚期常见的并发症，虽然该病在产妇分娩后会逐渐恢复，不会对产妇造成明显的影响，但其往往会导致胎儿发生宫内窘迫，甚至可能引起新生儿死亡[5]。产妇会伴有高浓度胆汁酸，并在胎儿体内蓄积，导致胎儿宫内缺氧。患者肝脏内会淤积大量胆汁，对肝脏细胞造成一定的损伤，进一步导致ALT分泌增加。另外，随患者病情进展，细胞膜以及线粒体膜会受损，导致AST水平升高。而TBA水平会直接反映患者的病情严重程度，TBA水平越高说明患者的病症越严重。既往研究显示，在ICP患者中，AST、TBA、ALT与病情发展成正相关，且三者呈正相关[6]。研究发现将TBA、ALT、AST水平分为轻、中、重度三组，重度组中胎儿发生羊水粪染以及新生儿窒息的概率高于其他两组。由于文献研究表明AST、TBA、ALT水平同妊娠期内胆汁淤积症患者的病情程度呈正相关，尤其是TBA水平[7]。因此可根据患者的肝功能指标反映患者的病情进展。在本研究的结果中，治疗后实验组患者的AST、TBA、ALT水平均显著低于对照组(P<0.05)，可见谷胱甘肽片可改善妊娠期内肝内胆汁淤积症孕妇的肝脏功能。谷胱甘肽(glutathione，GSH)是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，谷胱甘肽能帮助保持机体正常的免疫系统的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽具有较高的解毒和抗氧化能力[8]，既往文献中动物研究发现谷胱甘肽具有重要的保肝护肝作用，可促进鱼模型中肝细胞的增殖[9]，孙向菊等[10]研究表明，还原性谷胱甘肽可防护小鼠因环磷酰胺引发的肝损伤，这和本研究的结果相符。还原性谷胱甘肽属于肝细胞代谢的辅酶，外源应用后能调节机体中谷胱甘肽水平，加速患者肝细胞的修复作用，避免发生继发损害。

3.2谷胱甘肽对妊娠结局的作用

在本研究中，实验组患者的阴道分娩率比对照组的显著增加(P<0.05)；实验组患者的宫内窘迫率比对照组的显著降低(P<0.05)；两组患者的早产率和羊水污染率均无统计学差异(P>0.05)，可知谷胱甘肽片可增加患者的自然分娩率，改善患者的妊娠结局。现代研究结果显示，如果患者体内胆汁酸水平过高，则可能损伤人体的细胞器，长期会损害患者多核细胞的生理功能，最终对胎盘的转运以及合成功能造成影响，致使胎儿宫内死亡[11]。调查发现，妊娠期内胆汁淤积症患者的妊娠结局不佳，胆汁酸水平明显高于正常孕妇[12]，在妊娠中晚期，胎儿合成的胆汁酸通常从胎盘转运到母体，再经由母体进行排泄，这是对胎儿的血胆汁酸浓度进行减少保护胎儿的方式，一旦胆汁酸的正常转运功能受到影响，可能促使胆汁酸在胎盘内累积，导致胎盘绒毛表面血管痉挛，影响胎盘血流量，最终导致胎儿氧供不足，引起胎儿窒息[13]。在本研究中对照组的人工终止妊娠患者中，有4例的原因为胎儿窒息，分析是因胆汁酸水平异常升高引起的，而应用谷胱甘肽片治疗后因机体胆汁酸水平的改善使得胎儿窒息率和宫内窘迫率显著降低。研究发现肝内胆汁淤积症可能与谷胱甘肽转运异常有关，而谷胱甘肽可加速机体胆汁的排出，抑制肝脏损伤[14]。还原性谷胱甘肽可调控肝内胆汁淤积症患者的肝功能，从而避免机体中胆汁酸等物质水平异常而引发的细胞继发性损害[15]，保护孕妇胎盘的转运功能和胎儿的营养、氧气供给，降低宫内窘迫率。

在临床治疗时应注意，由于妊娠早期是致畸敏感期，胚胎对致畸因子非常敏感，因此，在妊娠早期不可应用谷胱甘肽片，但肝内胆汁淤积症多数发生于妊娠期中晚期，可给予治疗，还需注意用量。由于孕妇在妊娠期时心理应激敏感度较高，患者会因心理因素而影响自然分娩率，因此在临床治疗时应适当对肝内胆汁淤积症患者进行心理干预和健康教育，指导患者以积极健康的心态面对疾病，保证患者的疗效。

综上所述，采用谷胱甘肽片对妊娠期内肝内胆汁淤积症孕妇患者进行治疗，能有效改善患者的AST、TBA、ALT水平，改善患者肝胆功能，对产妇的自然正常分娩有积极意义，是一种有效的治疗方案，值得在临床推广。