脑梗死患者同型半胱氨酸及血栓弹力图与阿司匹林抵抗的关系

赵文吉， 李全亭， 孙建珍

（北京市昌平区医院检验科，北京 102200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）已被证实是脑血管疾病的独立危险因素[1]，血浆Hcy水平每增加5 μmol/L，脑梗死的发生风险增加1.65倍[2]。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）是反映血液凝固动态变化的指标，可用于评估脑梗死病情的严重程度。有研究结果显示，高Hcy水平是阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的重要危险因素[3]。根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》推荐意见：大多数情况对非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者均建议给予阿司匹林（50～325 mg/d） 或氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板（platelet，PLT）二级预防治疗[4]。然而，近年研究发现，尽管有些患者服用常规剂量甚至较大剂量的阿司匹林，但仍然达不到预期的抗PLT效果。因此，为避免或减少血栓事件发生，临床迫切需要了解脑梗死患者应用阿司匹林抗PLT聚集的效果以及发生AR的影响因素和机制。本研究采用TEG评价脑梗死患者服用阿司匹林后PLT抑制率的变化，并结合血清Hcy检测，探讨Hcy、TEG及PLT抑制率之间的关系，为脑梗死的临床治疗和预后提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年2—10月北京市昌平区医院神经内科住院的脑梗死患者120例，其中男68例、女52例，年龄41~87岁。入选标准：（1）经计算机断层扫描或磁共振诊断明确的脑梗死患者，诊断均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议诊断标准；（2）常规剂量（100 mg/d）口服阿司匹林；（3）单独使用阿司匹林，并规律使用。排除标准：（1）PLT计数＞450×109/ L或PLT计数＜100×109/L的患者；（2）近 7 d 内服用华法林、低分子肝素以及其他非甾体抗PLT药物者；（3）有出血疾病史或家族史的患者；（4）有严重外伤和近3个月内进行过较大外科手术者；（5）对阿司匹林过敏及严重肝、肾功能不良者。根据Hcy水平将脑梗死患者分为Hcy正常组（Hcy＜15.4 μmol/L，60例）和Hcy升高组（Hcy≥15.4 μmol/L，60例）。

1.2 药物治疗

所有入选者均晨起顿服阿司匹林肠溶片（100 mg/d，德国拜耳医药保健有限公司），且≥7 d。入院第2天开始抽血进行检测，其他治疗参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》进行。

1.3 Hcy与TEG检测

Hcy采用AU5421全自动生化分析仪（日本奥林巴斯公司）检测，试剂、校准品和室内质控品均由北京中生北控生物有限公司提供。

TEG采用TEG-5000血栓弹力图仪（美国Haemonetics公司）及配套试剂检测。TEG参数：（1）凝血反应时间（R）表示血样加入到TEG 分析仪中，从开始反应到第1块纤维蛋白凝块形成（TEG 振幅达到2 mm） 所需要的时间，参考区间为5～10 min，代表凝血过程启动；（2）血细胞凝集块形成时间（K）表示初始血凝块形成至血凝块达到一定程度[最大振幅（maximum amplitude，MA）值为20 mm] 所需的时间，参考区间为1～3 min，代表血凝块生成速率；（3）血细胞凝集块形成速率（Angel角）表示血液从形成凝块开始到TEG最大曲线弧度作切线，切线与水平线之间的夹角，参考区间为53°～72°，Angle角反映了纤维蛋白原的水平；（4）MA表示血凝块的最大强度或硬度以及血凝块形成的稳定性，参考区间为50～70 mm，主要代表了PLT功能；（5）凝血综合指数（CI）参考区间为-3～+3。

1.4 AR判断

阿司匹林诱导剂采用花生四烯酸（arachidonic acid，AA），使用3个通道（高岭土、激活剂F和激活剂F+AA）进行检测。阿司匹林抑制率=（AA诱导的最大血凝块强度-纤维蛋白的最大血凝块强度）/（凝血酶诱导的最大血凝块强度-纤维蛋白的最大血凝块强度）×100%。阿司匹林抑制率＜50%为AR，≥50%为阿司匹林敏感（aspirin sensitive，AS）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。各指标间的相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hcy正常组与Hcy升高组Hcy、TEG及阿司匹林抑制率的比较

与Hcy正常组比较，Hcy升高组Hcy、Angel角、MA值、CI值明显升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明显降低（P＜0.05）。见表1。

表1 Hcy升高组与Hcy正常组Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比较 （±s）

表1 Hcy升高组与Hcy正常组Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比较 （±s）

注：与Hcy正常组比较 ，*P＜0.05

分组 例数 Hcy（μmol/L） R值 K值 Angel角 MA值 CI值 阿司匹林抑制率（%）Hcy升高组 60 21.35±5.51* 6.77±1.39 1.48±0.48 68.63±5.73*64.46±4.67* 0.33±1.60* 57.18±34.86*Hcy正常组 60 11.18±2.17 6.96±1.20 1.66±0.63 65.51±6.21 61.58±4.67 -0.44±1.45 87.80±15.81

2.2 Hcy与TEG、阿司匹林抑制率的相关性

Hcy与MA、CI呈明显正相关（r值分别为0.303、0.258，P＜0.01），与阿司匹林抑制率呈明显负相关（r=-0.602，P＜0.05），与R值、K值和Angel角无相关性（r值分别为-0.131、-0.102、0.173，P＞0.05）。

2.3 Hcy与AR之间的关系

Hcy升高组AR发生率明显高于Hcy正常组（P＜0.01），AS的发生率明显低于Hcy正常组（P＜0.01）。见表2。

表2 Hcy与AR之间的关系 [例（%）]

3 讨论

Hcy是引起脑血管疾病的独立危险因素。Hcy可损伤内皮细胞，导致动脉粥样硬化的发生概率大大增加，加速了脑动脉硬化的进程，最终引起脑梗死发生。Hcy引起脑血管病的机制：Hcy对血管内皮细胞起毒性作用，直接损伤血管内皮细胞，进而引发细胞凋亡，使血管内产生硬化斑块[5]； Hcy能刺激血管平滑肌细胞的增殖作用，参与血管壁的重构过程； Hcy能影响脂质代谢，引发甘油三酯及胆固醇合成与代谢异常。 Hcy对凝血机制影响：（1）Hcy可以通过改变AA代谢，从而使血栓素合成增加，促进血栓形成；（2）Hcy可以引起PLT活化，加速PLT黏附和聚集，降低抗凝血因子的活性，使机体处于高凝状态，导致血栓形成[6]；（3）Hcy可以选择性抑制血栓调节素表达，干扰内皮细胞相关蛋白C的调节，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，增加因子Ⅴ的活性，增加因子Ⅹa对凝血酶的激活[7-8]。

阿司匹林是心脑血管疾病一、二级预防的主要药物。最新研究结果表明，在缺血性卒中（脑梗死、短暂性脑缺血发作）患者中阿司匹林高PLT反应发生率为3%～62%[9]。AR患者发生致死和非致死心、脑血管事件风险比阿司匹林敏感者高4倍[10]。脑梗死患者AR与女性、较高的肌酸激酶同工酶水平、高血压、糖尿病、高脂血症、炎症性疾病等因素有关[11-13]，但其与Hcy之间的关系鲜有报道。本研究结果显示，脑梗死患者中AR发生率为23.3%，与文献报道[14]相符。与Hcy正常组比较，Hcy升高组Hcy、Angel角、MA值、CI值明显升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明显降低（P＜0.05）。Hcy与MA、CI呈明显正相关（r值分别为0.303、0.258，P＜0.01），与阿司匹林抑制率呈明显负相关（r=-0.602，P＜0.05），与臧颖卓等[14]报道的结果一致。另外，Hcy与R值、K值、Angel角无相关性（P＞0.05），可能与本研究病例数较少有关。Hcy升高组AR发生率明显高于Hcy正常组（P＜0.01），AS发生率明显低于Hcy正常组（P＜0.01），说明Hcy升高患者易发生AR，进一步证明了高Hcy水平是发生AR的危险因素[15-16]。因此，有必要对脑梗死患者进行Hcy和TEG联合检测。在治疗中，临床医生应充分考虑AR的发生因素，对AR患者进行个体化治疗，可以考虑改用其他抗PLT药物或联合用药，以达到良好的治疗效果，防止心脑血管不良事件的发生。