76例大涎腺粘液表皮样癌长期随访结果及预后分析

邓丽霞，廖文军，张石川，樊晋川

646000四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(邓丽霞、张石川、樊晋川)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(廖文军、张石川、樊晋川)

头颈部恶性肿瘤约占全身恶性肿瘤的5%[1]，而涎腺恶性肿瘤约占头颈部恶性肿瘤的5%[2]，主要的病理类型包括粘液表皮样癌、腺样囊性癌、腺泡细胞癌等。其中粘液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)发病率最高，约占涎腺恶性肿瘤的30%～40%，并主要见于大涎腺尤其是腮腺，约占腮腺肿瘤的50%[3]。MEC的生物学行为多样，大多数呈低度恶性表现，但某些分化差者具有较强的侵袭性和较高的淋巴转移率。术前细针穿刺和术中冰冻有助于了解肿瘤的性质和分级[4]，完整彻底的手术切除是MEC治疗的关键，术后一般对高危患者辅以放疗或放化疗。

大涎腺MEC的研究主要来自国外，基于国内患者报道不多。我们复习了近10年四川省肿瘤医院大涎腺MEC的治疗记录，对治疗方式和预后进行总结和分析，希望为这类特殊肿瘤的诊治提供更多依据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

纳入标准为：①KPS评分≥70分；②原发于大涎腺(腮腺、颌下腺、舌下腺)MEC；③接受住院行手术治疗，病历资料完整，随访>3月；④术后病理或免疫组化诊断符合大涎腺MEC。

1.2 排除标准

①原发于颌骨、鼻窦及小涎腺的MEC；②术前发现有远处器官转移；③既往或同时合并其他恶性肿瘤者；④术前曾接受放化疗或靶向治疗;⑤肿瘤已侵及颅底区域而使手术切除不彻底，有肉眼癌组织残留者。

1.3 病理分级与TNM分期

患者基本的病理诊断以术后病理报告为准。病理分级由一位高级职称的病理专家在不知患者临床资料与随访结果的情况下进行阅片，根据Armed Force Institutes of Patholgoy (AFIP)病理评分[5]标准打分，将肿瘤划分为高级别、中级别和低级别。按照AJCC第七版涎腺癌分期标准[6]对大涎腺MEC患者术后进行TNM分期及临床分期。

1.4 手术及术后放化疗

颌下腺、舌下腺来源肿瘤原发灶行根治性切除，腮腺肿瘤原则上行腮腺深浅叶全切。对局部晚期(T3～T4)、临床触及肿大淋巴结，或穿刺、术中冰冻病理提示低分化者行颈清扫。

放疗指征包括局部晚期(T3～T4)；病理高级别；淋巴结阳性；神经、血管或淋巴管浸润。部分病理高级别，局部晚期患者在放疗同期或结束后行辅助化疗。

1.5 随访

采用电话随访或住院随访，随访截止日期为2017年5月，随访中出现肿瘤复发和转移必须有影像或病理至少一项证据证实。

1.6 统计处理

对获得的随访资料进行整理，按照不同的临床特征分组。无疾病生存时间(disease-free survival, DFS)定义为初次治疗结束至确诊肿瘤复发转移或随访截止日;总生存时间(overall survival, OS)定义为初次治疗结束至死亡或随访截止日。统计学分析采用SPSS 23.0软件进行分析，Kaplan-Meier法计算各时间点生存率及绘制生存曲线，Log-rank检验比较不同临床因素的组间差异，疾病预后多因素分析采用COX回归模型。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般临床资料

2006年2月至2017年2月期间，四川省肿瘤医院共收治90例大涎腺MEC患者，共14例患者因资料不完整被排除。患者基本临床资料见表1。

2.2 治疗情况

手术：所有病例行手术治疗。63例位于腮腺者，40例(63.49%)行腮腺深浅叶全切术加颈清扫，23例行腮腺肿瘤及浅叶切除术，其中3例行颈清扫。位于颌下腺、舌下腺的12例行原发灶根治性切除加颈清扫、1例行原发灶根治性切除。76例患者中，55例(72.37%)患者行颈淋巴结清扫术。10例腮腺MEC出现面神经侵犯，行面神经节段切除，2例用耳大神经修复。

放化疗：27例(35.53%)患者行术后放疗。放疗方式包括电子线照射2例、二维放疗1例，调强放疗24例。放疗靶区为术后瘤床区及颈部淋巴引流区。处方剂量为50～66Gy/25～30f。17例(22.37%)患者行术后化疗，同步放化疗者方案为顺铂(80～100mg/m2，分3天输注，3周一次)，辅助化疗者方案主要为紫杉醇加顺铂(紫杉醇135mg/m2, d1，顺铂80mg/m2,分3天输注,3周一次)。其中同步放化疗3例，辅助化疗14例。

2.3 并发症

颌下腺、舌下腺来源MEC的术后并发症主要为颌面部畸形、吞咽功能障碍等，随访未做统计。63例腮腺来源MEC中，术后出现味觉性出汗综合征(Frey’s syndrome)1例；面瘫18例(28.57%)，9例(14.28%)半年后恢复，9例(14.28%)发展为永久性不完全性面瘫；涎腺瘘1例，经对症处理2周后愈合。放疗的急性毒性反应主要为放射性黏膜、皮肤炎，放疗结束后均痊愈。

表1 76例大涎腺MEC患者临床资料一览表

2.4 生存分析

全组患者随访时间为4～130月(中位47个月)。随访期间共10例患者明确出现原发手术区域复发，复发率为13.16%(10/76)。单纯原发灶复发7例，同时出现颈部区域淋巴结复发3例;2例患者出现远处转移，转移率为2.63%(2/76),其中1例转移至骨，1例转移至腹腔;共5例患者因肿瘤死亡，死于转移者2例，死于复发者3例。76例大涎腺MEC患者的5年无疾病生存率为84.0%，5年总生存率为94.0%，生存曲线见图1。

图1 患者总体生存曲线

2.4.1 影响大涎腺MEC预后分析 将性别、年龄、肿瘤部位、T分期、N分期、临床分期、病理学分级、是否行颈清、是否放疗、是否化疗10个临床特征进行单因素分析。结果显示(表2)，淋巴结分期(P=0.015、P=0.005)、病理分级(P=0.003、P=0.001)与术后无疾病生存及总生存关联显著，差异有统计学意义。

将单因素分析有意义的指标N分期、病理分级纳入COX回归模型进行多因素分析，结果显示，淋巴结分期(P=0.016)是影响患者术后DFS的独立预后因素，病理分级是影响患者术后DFS和OS的独立预后因素(P=0.007，P=0.016)(表3)。病理高级别组5年DFS和OS分别为66.1%和77.8%，中低级别组分别为89.7%和95.3%(图2A、B)，两组间差异有统计学意义。淋巴结阳性组5年DFS为68.2%，阴性组为90.2%(图2C)。

表2 大涎腺MEC不同临床特征单因素分析(Long-Rank检验)

图2 大涎腺MEC淋巴结转移和病理分级对预后的影响(A.不同病理分级DFS生存曲线；B.不同病理分级OS生存曲线；C.不同淋巴结分期DFS生存曲线)

影响因素β标准误Wald卡方值P相对危险度95%置信区间N分期(DFS)1.4960.6225.7910.0164.4651.320～15.104病理分级(DFS)1.9120.7057.3580.0076.7671.700～26.940病理分级(OS)2.7051.1215.8190.01614.9581.661～134.734

2.4.2 腮腺来源MEC预后分析 不同来源的MEC可能存在不同的生物学行为并影响预后。我们将63例腮腺来源MEC进一步分析。单因素分析显示，腮腺是否全切(P=0.001)和病理分级(P=0.003)影响腮腺MEC患者DFS，而病理分级同时也是OS的影响因子(P=0.007)。多因素分析显示，腮腺是否全切是独立于病理分级对DFS产生影响的临床因素(P=0.011)(表4)。

表4 63例腮腺MEC不同临床特征多因素分析(COX回归模型)

3 讨 论

大涎腺MEC总体预后优于涎腺其他病理类型和头颈部鳞癌。但各中心报道的治疗结果不一，国外文献报道5年DFS从57.2%到98.8%，5年OS从62.3%到96.6%[7-14]，其中梅奥诊所Boehene等[14]报道的5年疾病特异性生存率和总生存率最高，分别为98.8%和96.6%。国内的资料非常有限，来自中文的报道常常缺乏生存率的报道[15-17]，Liu等[18]基于376例涎腺MEC报道的5年DFS为80.5%，是国内近10年来最为可靠的数据。本研究中患者5年DFS和OS分别为84.0%、94.0%，疗效优于大部分研究。

病理分级是大涎腺MEC患者目前最无争议的预后影响因子[13,19-20]，本研究证实了这一点。而颈部淋巴结转移对预后的影响没有一致的结论，Liu等[18]统计了关于影响涎腺MEC预后的9个独立研究，其中7个研究均报道了颈部淋巴结转移在单因素分析中与不良预后有关联，但在多因素分析中，6个报道均未显示其为独立预后因子。但Chen等[19]基于2 400例涎腺MEC研究则支持淋巴转移作为独立预后不良因子(P<0.001)，本研究结果与Chen等[19]研究结论一致，淋巴结转移是大涎腺MEC患者术后复发转移的不良因素，提示对符合指征的患者应积极行颈淋巴结清扫。

术后放疗是否能使患者获益仍然存在争议。Tran等[21]报道，在手术切缘阳性的患者中，术后放疗似乎将局部控制从50%提高到71%，但更多研究并不支持这一点[18-19]。本研究中未发现放疗对患者局部控制和总生存有意义。但放疗组5年无病生存率高于未放疗组(87.9%vs82.1%)，10年这一趋势更为明显(87.9%vs61.6%，未发表数据)，虽然两组生存差异无统计学意义，但提示有部分患者从放疗中获益。

在确诊为腮腺恶性肿瘤后，国内外大多数中心对中低级别肿瘤采取局部扩大切除，或腮腺浅叶摘除术，高级别或深叶直接受侵的情况下行全腮腺切除[19]。而梅奥诊所[14]对包括腮腺浅叶肿瘤及病理中低级别肿瘤在内的恶性肿瘤强调行腮腺全切，其89例腮腺MEC患者中，57例(64.0%)接受腮腺深浅叶全切术。本研究63例腮腺MEC患者中40例(63.49%)行腮腺深浅叶全切，比例接近梅奥诊所，高于大多数中心报道。在对腮腺MEC患者的预后分析中，腮腺深浅叶全切是影响患者术后复发转移的独立因素(P=0.011)。因此，不论中低分级或高分级肿瘤，彻底地清除腮腺组织，包括深叶和腺实质内淋巴结，应有助于提高腮腺MEC的局部控制。

从我中心治疗结果看，大涎腺MEC的总体预后较好。在处理腮腺MEC时，腺体全切有助于提高肿瘤控制率。淋巴结转移及病理高级别患者预后显著差于其他病例，如何提高此类患者的治疗效果是今后主要的努力方向。

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