恶性肿瘤患者的生育保护

徐珂 综述 ，姜愚审校

610041成都，四川大学华西医院 肿瘤中心(徐珂、姜愚)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科(徐珂)

根据2017年国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer， IARC)和国际癌症登记协会(International Association of Cancer Registries， IACR)的数据显示，近年来恶性肿瘤患者的发病率明显增加[1]。另一方面，随着医疗技术的进步，其5年生存率也显著提高[2]。抗肿瘤治疗在带来高生存率的同时，也带来了生育障碍的副作用，导致男性少精、弱精或无精，女性卵巢早衰甚至绝经[3]。

化疗药物根据其对性腺的损伤程度分为轻度(包括甲氨蝶呤、氟达拉滨、长春新碱、博来霉素、甲氨蝶呤、依托泊苷等)，中度(包括吉西他滨、顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、达卡巴嗪、阿糖胞苷、柔红霉素、米托蒽醌等)和重度(包括环磷酰胺累积剂量>7.5 g/m2、异环磷酰胺累积剂量>60 g/m2、氮芥、卡氮芥、白消安、苯丁酸氮芥累积剂量>1.4 g/m2、顺铂累积剂量>600 mg/m2等)[3]。靶向治疗药物如贝伐单抗导致卵巢早衰，小分子络氨酸激酶致畸[3]等生殖毒性也已被证实。

除此之外，性腺对放射线的敏感性很高。当睾丸接受0.2～0.7Gy辐射即可致精子密度下降，0.8～2.0Gy可导致短暂的无精子症，而>2Gy则可导致永久性睾丸损伤[4]。0.6～1.5Gy的辐射剂量会对40岁以上女性的卵巢功能产生一定影响；1.5～8.0Gy时，50%～70%的15～40岁女性可出现卵巢功能衰竭；超过8.0Gy时，几乎所有年龄段女性的卵巢都将发生不可逆的损害[5]。

近年来，抗肿瘤治疗给患者生育功能带来的影响逐渐受到重视，肿瘤患者的生育保护越来越受到广泛关注。本文拟就恶性肿瘤患者生育保护相关研究进展综述如下：

1 恶性肿瘤患者的生育保护需求

调查发现，全球范围内恶性肿瘤幸存者的生育愿望非常强烈，76%的从未生育过子女的患者希望在未来能生育子女，45.8%的已生育的患者希望在未来生育更多的子女[6]。但由于患者羞于表达自己的生育意愿，他们的尴尬表现常被理解为没有生育意愿[7]，甚至是患者的父母都低估了患者对生育的渴望[6]。而恶性肿瘤患者自身对生育风险的认知和对生育问题的关注程度也明显不足[8]，导致其生育需求常常被忽视。

与恶性肿瘤患者强烈的生育需求相对应的是渴望获得与治疗相关的生育障碍和生育保护措施的信息。英国的患者就表示希望在刚诊断出癌症时即与医师进行生育相关的沟通[9]。更多的患者认为，不论疾病处于早期或晚期，在患病的各个阶段都希望与医师进行生育保护相关的沟通[10]。同样，患者的父母也想要获得更多的关于肿瘤患者生育保护的信息[11]。

虽然恶性肿瘤患者和他们的父母可通过网络[11]或宣传册[12]获悉相关的生育问题和生育保护知识；但由于对生育咨询的最佳时机、方法、生育保护的援助和子女收养途径等知之甚少[9, 12-14]，所以和医生面对面的生育保护讨论仍不能被取代[9]。然而，数据显示患者的这种生育保护的信息需求并没有得到满足：在瑞典有48%的年轻女性癌症患者被医师告知有生育风险，只有14%的患者被医师进一步告知了关于生育保存技术的信息[15]。

2 恶性肿瘤患者的生育保护现状

2.1 恶性肿瘤患者生育障碍导致的社会心理问题

生育障碍给恶性肿瘤幸存者带来了大量的社会心理问题。许多人因为急于开始抗肿瘤治疗[16]，匆忙做出放弃生育保护的决定[17]。尤其是女性在权衡采取生育保护措施和急于控制肿瘤治疗时总是感到压力巨大[18]。患者生育保护的信息需求得不到满足常导致对治疗决策的不满意；生育能力的下降或丧失让患者感到十分痛苦[19]。这些心理痛苦包括长期的恐惧和焦虑；对建立长期亲密关系的担忧；担心怀孕的安全性和将恶性肿瘤遗传给未来的孩子的风险[20-21]。女性痛苦程度往往比男性更高[20]，甚至可能导致中、重度抑郁症[22]。

通过适当的生育保护沟通和咨询可以在一定程度上缓解患者的这种痛苦。2012年Niemasik等[23]做的一项前瞻性研究表明，在恶性肿瘤治疗前进行充足的生育保护的沟通可以减轻他们在癌症治疗过程中的焦虑，减少与生育有关的痛苦，促进医疗决策的满意度，获得心理解脱[24]，对未来持乐观的态度。2015年Deshpande等[25]进行的系统性回顾分析也显示，接受生育沟通、咨询减少了恶性肿瘤幸存者生育相关的长期遗憾，有助于提高其生理及心理的生活质量。而且生育沟通的质量越高对患者选择治疗决策的影响越大[26]。治疗前缺乏足够的生育沟通和生育保护咨询的患者极少在治疗前选择生育保护措施[27]，导致未来与生育相关的遗憾和痛苦[28]。而治疗前获得充分的生育保护相关信息，则有利于患者做出满意的决策，减少生育相关的遗憾[19, 25, 29]，生活满意度更高[28]。

这些生育相关的社会心理问题早已引起了学者的广泛关注[30]，甚至早在2006年Woodruff和Karrie就撰写《Oncofertility》一书，设立新兴学科——肿瘤生殖学，致力于研究保护恶性肿瘤患者生育力的方法、妊娠期肿瘤患者的治疗和生育保护以及妊娠对肿瘤治疗和疾病复发、进展的影响等。过去的10年里， 包括美国临床肿瘤学会[3]、美国国立综合癌症网络[31]、美国生殖医学协会[32]、欧洲医学肿瘤学协会[33]和美国生育联合会[34]等在内的多家权威机构已经发布了很多关于生育保护沟通和咨询的指南。其中以美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)在《Journal of Clinical Oncology》上发布的《肿瘤患者生育能力保存指南》[3]最为临床医师所熟知。该指南建议：医师在治疗前应与患者及家属沟通治疗相关的生殖毒性和保护生育的措施，对有生育需求的患者推荐生殖专科进行咨询。

但迄今为止，对恶性肿瘤患者生育相关的沟通和咨询在很大程度上开展得并不理想[35]。文献报道约67%的英国医师[13]和42%的日本医师[36]推荐患者到生殖专科进行咨询。在美国，有44%的医师熟悉ASCO《肿瘤患者生育能力保存指南》，对半数以上患者进行生育沟通的医师比例占到39%，对半数以上的男性和半数以上的女性患者推荐生殖专科咨询的医师比例分别是46%和12%[37]。

2.2 阻碍恶性肿瘤患者生育保护的因素

2.2.1 患者方面的因素 缺乏生育保护的相关信息是阻碍患者进行生育保护的最主要因素[20, 29, 38]。约63.6%的患者未从医护专业人员那里得到任何关于生育保护的信息[39]，还有一些患者则表示获得生育保护信息的时候已错过生育保护的时机[40]。在抗肿瘤治疗开始之前患者获得关于生育保护的信息，则有机会选择最佳的保护措施[41]。有研究显示，最佳生育保护沟通时间是在恶性肿瘤确诊后，抗肿瘤治疗开始前的1周[42]，还有患者希望在治疗的各个阶段都获得生育保护相关的沟通以适应其不同阶段的生育需求[43]。

在恶性肿瘤确诊初期，很多患者因心理压力巨大，拒绝考虑或讨论生育保护相关的问题[20]，往往将抗肿瘤治疗放在优先考虑的位置上[44]，担心生育保存会延误抗肿瘤治疗[9]，增加复发风险[18]。尤其是女性患者，由于生理的特殊性，导致女性患者的生育保存往往需要延迟抗肿瘤治疗。这一度被视为放弃生育保存的重要理由。但越来越多的证据表明，事实可能并非如此。一项回顾性研究比较了选择接受生育保存的女性患者和拒绝生育保存的女性患者，其中位生存期没有显著差别[45]。另一项回顾性队列研究发现，接受一个和两个试管受精周期后再进行化疗的乳腺癌患者的复发时间没有统计学差异[46]。

除了担心生育保护会增加自身恶性肿瘤复发的风险外，患者还担心将恶性肿瘤遗传给下一代或增加子女出生缺陷的风险[40]。就这一问题，2010年Knopman等[47]对25 000例青少年恶性肿瘤患者(不论男女)的6 000个子代进行研究，发现其先天异常率、性别比例、恶性肿瘤发生率均与正常人群没有差异。2014年美国临床肿瘤学年会也指出，乳腺癌患者生育的先天畸形率为2%～3%，与其他人群相比，未增加出生缺陷的风险[48]。流行病学调查也发现，真正的遗传性肿瘤占整个肿瘤发病的比例不到1%[49]，而那些为数极少的家族遗传性肿瘤,如存在BRCA(breast cancer)基因突变的患者，还可以通过冷冻BRCA基因阴性的胚胎，实现生育健康子女的愿望[50]。

除上述提到的因素外，影响患者生育保护的因素还包括：患者的婚姻状况[51]，年龄以及生育状况[20]，经济因素[51]以及预约生育咨询的时间过长[40]等。35岁以下没有子女的女性更愿意进行生育沟通和采取生育保护措施[20]。父母的支持也能在一定程度上促进青少年患者接受生育保护的措施[52]。

2.2.2 医师方面因素 阻碍医师进行生育相关沟通的最主要因素是缺乏相关的知识和培训[53]，无法讨论或清楚解释生育保护的措施，导致生育沟通的质量不高[28]。Adams等[13]的研究就显示高达63%的医师承认缺乏生育保护相关的知识，81%的医师对恶性肿瘤患者生育保护的措施不了解。瑞典的最新资料则显示，只有59%～65%的医师表示了解肿瘤治疗相关的生殖毒性[54]。对生育保护知识掌握程度高的医生与患者进行生育沟通的比例是掌握程度低的医生的5倍；从事肿瘤治疗工作时间大于5年的医师与患者进行生育沟通的比例是工作时间小于5年的医生的2.6倍[54]。

医师的主观成见导致对患者生育需求的忽视也是阻碍生育沟通的主要因素。一些医师常常主观认为已经生育过的患者[23, 55]、预后差的患者[40, 55]以及单身的患者[20]无(再)生育需求。2016年Warner等[55]在调查加拿大乳腺外科医师的肿瘤生育认知和态度时发现，88%的医师认为患者预后不良，44%的医生认为患者已生育以及27%的医师认为患者单身是阻碍其向患者进行生育保护沟通的主要原因。2017年Micaux等[54]在瑞典的研究显示了类似结果：分别有78%，38%、63%、43%和29%的医师不会对预后差的患者，需要立即治疗的患者，年龄超过40岁的女性患者、已经生育或单身的患者进行生育保护的沟通。

肿瘤科医师与生殖科医师之间缺乏沟通与交流[56]，肿瘤科医师不知道推荐患者去哪里进行生育咨询，向谁咨询[57]以及不清楚咨询的途径[54]，导致只有不到10%的患者被转诊到生育专科[29]。

另一个不能忽视的因素则是部分肿瘤科医师对患者进行生育保护沟通的意识薄弱。约35%的医师因为工作量大，没有时间进行生育沟通[54]，甚至有22.3%的医师认为生育沟通不是肿瘤科医师的职责范围[58]。

3 恶性肿瘤患者生育保存措施

生育沟通的开展提高了恶性肿瘤患者的生育保护意识,而生殖医学的进步为恶性肿瘤患者的生育保护提供了技术支持。

3.1 男性生育保护措施

男性的生育保护措施主要包括：治疗前冷冻精液和睾丸精原母细胞冻存。精液冷冻保存对于青春期后的男性患者是最好的选择[59]，冷冻精子的复苏率可高达70%以上[31]。鉴于精液冻存的可行性和成功率高，建议有生育需求的青春期后的男性恶性肿瘤患者在化疗前采取精液冻存。

而青春期前的男性患者，由于精子尚未成熟，这个时候无法取得精液并进行冻存，可将精原干细胞进行冻存。目前已有学者将青春期前睾丸干细胞库用于临床[60]。但是，成功移植的数据不足，同时精原干细胞移植过程中有再次引入恶性细胞的风险，所以这种方法目前被认为是实验性的[61]。

3.2 女性生育保护措施

由于解剖及生理的差异，女性的生育保护过程更为复杂，措施更具侵入性，代价更高昂，而且往往需要延迟治疗。

3.2.1 胚胎冻存 胚胎冻存是目前最为成熟的保留女性肿瘤患者生育功能的方法[62]，也是2013年ASCO指南最推荐的方法[3]。解冻胚胎的累积妊娠成功率可高达50%～80%[63]。成功的机率与冷冻胚胎时患者的年龄有关，年轻的女性比年长女性更容易成功[62]。胚胎冷冻的优点是技术成熟、成功率高。但促排卵需要2～3周，因此不适用于恶性程度高急需开始抗肿瘤治疗的患者。既往采用的促排卵剂(如克罗米芬)会引起血清中的雌二醇水平升高，不适用于激素依赖的肿瘤患者(如乳腺癌，子宫内膜癌患者)。目前已经有非激素的促排卵药物(如来曲唑)，为这类患者提供了更安全的技术保障。2015年，Cardozo等[64]比较了冷冻胚胎在恶性肿瘤患者与对照组之间的累计妊娠率与累计出生率分别是37%和43%(P=0.49)，30%和32%(P=0.85)，结果提示差异没有统计学意义。

3.2.2 卵母细胞冻存 这种技术利用超声引导技术，将卵巢组织中未成熟的卵母细胞取出，然后低温保存。由于人类卵母细胞体积大、脆弱，对温度变化非常敏感，在冷冻的过程中容易发生损伤。传统方法的卵子冷冻存活率低，仅为50%～60%。而随着快速冷冻方法如玻璃化冷冻技术的迅速发展，卵母细胞的存活率可高达90%，受精后着床率为40%，累计临床妊娠率为55%[65]。该技术不需要药物刺激卵巢，避免了卵巢过度刺激综合征(ovarian hyper stimulation syndrome, OHSS)，并且月经周期的任何阶段均可取卵，不需要2～3周的促排卵时间。其优点是：不需要男性配偶或供精，可避免胚胎冷冻带来的伦理问题，适合于单身女性患者，尤其适用于需要立即开始抗肿瘤治疗的患者。在2014、2015年Prasath和Uzelac分别将该技术运用于1例23岁和1例43岁的恶性肿瘤患者，两例患者均成功生育健康活婴[66- 67]。2016年，美国生殖医学协会,美国临床肿瘤学会和欧洲社会医学肿瘤学会已将该技术和胚胎冻存技术一起作为标准的生育保护策略推荐给恶性肿瘤患者[68]。

3.2.3 卵巢组织冻存移植 这一技术是在恶性肿瘤患者治疗前通过腹腔镜获得卵巢皮质，进行慢冷技术或玻璃化冷冻。待肿瘤治疗完成后，再将冻存组织移植回去。该技术和卵母细胞冻存技术一样，无需卵巢刺激，适用于急于开始抗肿瘤治疗的患者。目前的资料显示，成人患者进行移植冷冻卵巢组织后，至少有35例成功生育[69]。而关于青春期前的女性恶性肿瘤患者，Imbert等[[70]]则在2014年对13例青春期前女性恶性肿瘤患者进行了一项长达12年的回顾性研究发现，13例患者中，化疗后有10例出现卵巢早衰，其中8名在卵巢早衰后接受了冷冻卵巢移植，有3例成功怀孕。但卵巢组织的移植具有潜在保留恶性细胞的可能，可能导致恶性肿瘤复发，必须经过病理证实阴性后才能冻存。

3.2.4 促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophine-releasing hormone agonist,GnRH-a) 该类药物具有较强的性腺抑制作用，已被证实可降低化疗对恶性肿瘤患者卵巢功能的影响，保护性腺，预防女性患者卵巢早衰[71]。但值得注意的是，GnRH-a激动剂能延缓卵巢早衰，但其对改善患者生育能力的证据尚不充足。Hickman等[72]研究了9个关于GnRH-a对妊娠的影响的荟萃分析，只有3项研究发现GnRH-a对妊娠结局有积极影响。2016年Demeestere等[73]回顾了GnRH-a在淋巴瘤患者中使用的疗效，发现对妊娠没有任何益处。目前推荐其作为卵母细胞冻存和胚胎冷冻的辅助联合治疗[72]。

3.2.5 卵巢移位术 卵巢移位术可以使接受盆腔放疗的患者卵巢减少90%～95%的辐射剂量[74]，保留60%～89%的40岁以下的女性恶性肿瘤患者的卵巢内分泌功能[75]。随着放疗技术的进步，适形调强放疗能通过对射野束强度的调节和精确固定体位技术实现对正常组织进行有效的保护。有研究表明，适形调强放射技术能替代卵巢移位术很好地保护患者的卵巢功能[76]。

3.2.6 女性生育保护技术的选择策略 女性生育保护技术的比较详见表1。

表1 女性生育保护技术的比较

从临床的角度来看，我们建议在没有禁忌的情况下，可尝试以下3种主要的女性生育保护策略[77]:(1) 常规的激素性卵巢刺激后卵子采集、卵子冷冻保存和/或IVF和胚胎冷冻保存;(2)部分或单侧卵巢切除后卵巢组织冷冻保存及自体移植;(3)卵巢保护技术，如GnRH-a、卵巢移位术。对青春期前的女孩和雌激素敏感的肿瘤如乳腺癌和子宫内膜癌的女性患者，常规卵巢刺激慎用。卵巢癌和可能侵及卵巢的恶性肿瘤，须经病理证实卵巢阴性方可采用卵巢冻存移植术。GnRH-a类似物对放疗导致的卵巢早衰不提供卵巢保护，卵巢移位术对化疗所致卵巢早衰也无效(表2)。

表2[78] 女性恶性肿瘤患者生育保护策略

4 结 语

医师不仅有医治患者疾病的义务，更有责任帮助他们做出与其价值观和未来的生育目标一致的医疗决定[79]。但就目前的研究来看，肿瘤科医师对恶性肿瘤患者进行生育保护相关的沟通和咨询工作开展得并不理想，很多医师缺乏这方面的知识和技巧。所幸的是大多数肿瘤科医师已经认识到向患者进行生育相关的沟通和咨询是他们的职责[54]，希望参加这方面的培训和继续教育[53]。美国建立了生育保护相关的网络培训项目，能在10周内提高医务人员与患者沟通生殖健康和计划生育方面的知识和信心[14]。加拿大的Murphy和他的同事们也开发出了英语和西班牙语的青春期前患者生育保护小册子，用通俗易懂的语言提高患者对生育保护的认知[35]。最近，美国正在开展一项关于肿瘤生殖学的多层面组织和教育项目[80]，记录医师和患者之间生育沟通的频率和向生殖专科转诊的比率。类似项目的广泛开展，能从制度上规范生育沟通的程序和内容，全面推进恶性肿瘤患者的生育保护。未来工作的重点应侧重于全面开展和评估肿瘤科医师对患者生育保护的培训，促进与生殖专科医师的联系与协作，提高生育沟通方面的知识和技巧，改善生育保护医患沟通的质量；同时广泛开展科普教育，加强患者自身的生育保护意识。

根据目前的文献报道，各种生育保存措施还未在恶性肿瘤患者中广泛应用。有限的数据大部分来自队列研究、病例系列、小型非随机临床试验和病例报告，缺乏大型的随机研究。期待更多地开展这方面的研究，为恶性肿瘤患者的生育保护提供更多的循证医学的证据。

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