基于数据挖掘的沈敏鹤治疗胃癌节气用药规律研究

李昭逸王佩佩沈敏鹤

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，据全国肿瘤登记中心数据估计，2015年中国胃癌新发病例约为67.9万例，死亡病例约为49.8万例，在全球183个国家中发病率排名第5位，病死率排名第6位[1-2]。大多数胃癌患者早期无明显症状，确诊时已处于中晚期，预后较差。根据2003—2005年全国17个肿瘤登记地区的数据统计，年龄标准化后胃癌5年相对生存率合计为 27.4%，1、3、5年观察生存率分别为 55.3%、30.6%和 23.6%[3]。

中医古籍中没有胃癌病名，但在“伏梁”“积聚”“癥瘕”“胃脘痛”“噎膈”等病症中有所论述。中医药治疗能抑制肿瘤生长，减轻放化疗反应，增强机体免疫力，改善生存质量，可贯穿于胃癌治疗的全过程[4]。自《内经》提出“五日一候，三候一气”以来，中医病因病机、疾病变化与治疗、养生保健等与一年二十四节气变化紧密结合[5]。中医治疗讲究“天人相应”，认为气候环境变化能引起人体相应的节律性变化，并影响中医师的遣方用药。为了更全面深入得挖掘名老中医治疗肿瘤的学术经验，本文对沈敏鹤主任中医师结合节气时令规律治疗胃癌的处方进行数据挖掘和探讨分析，利用数据挖掘方法对处方数据进行提炼研究，并结合沈师本人指导以及临床实践加以验证。

1 材料和方法

1.1 临床资料 选取2014年9月1日至2017年8月31日期间就诊于浙江中医药大学附属第一医院沈敏鹤主任中医师门诊的原发性胃癌患者的635份医案。收集患者相关资料，包括患者的姓名、年龄、性别、门诊号码、就诊时间、西医诊断、中医处方药物、用药剂量、联系方式。

1.2 纳入标准 ①个人门诊记录3次及3次以上者；②临床诊断明确的原发性胃癌；③处方药物及用药剂量记载完整的医案。

1.3 排除标准 ①个人门诊记录不足3次者；②临床诊断不明确的胃癌及转移性胃癌；③处方药物及用药剂量记载不完整的医案。

1.4 节气数据资料 在一年24个节气中挑选最具代表性的5个节气进行分析，分别为春分、清明、夏至、秋分和冬至。由于一个节气的一候为15d，在此期间纳入的数据较少，所以为便于研究，故纳入此节气相关的二候患者。本文中节气的纳入时间为目标节气往前推至上一个节气的第2天直到目标节气往后推至下一个节气的前1d。

2014—2017年的5年间，每年这5个节气时间点稍有不同：2014年和2015年春分为3月7日至4月4日，清明为4月5日至5月5日，夏至为6月7日至7月6日，秋分为9月9日至10月7日，冬至为12月8日至次年的1月5日；2016年和2017年的春分为3月6日至4月3日，清明为4月4日至5月4日，夏至为6月6日至7月6日，秋分为9月8日至10月7日，冬至为12月8日至次年的1月4日。因此，5个节气的病案数总共为275个，其中春分病案数54个、清明病案数59个、夏至病案数70个、秋分病案数50个、冬至病案数42个。

1.5 数据库的建立 利用Excel 2016录入数据并建立数据库，录入数据包括患者的姓名、年龄、性别、门诊号码、就诊时间、西医诊断、中医处方药物。

1.6 数据的挖掘

1.6.1 药性药味分析 采用频数分析方法，参考2006版《中药大辞典》[6]、《中药学》第 7版[7]中药物性、味的分类标准，分别将275个病案中5个节气间用药频数8次及以上的中药进行性、味分类。

1.6.2 频数分析 采用频数分析方法，对635个病案中的82个高频药物（635例胃癌病案中单味药用药频数＞20次）进行单味药使用频数的计算与分析，并运用到5大节气中分析使用频数及频率。采用SPSS 22.0统计软件进行χ2检验，分析中药在节气间的应用差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.6.3 关联分析 采用SPSS 22.0统计软件Modelerclient中的Aprior模块，对5个节气的275个病案进行关联规则分析，设前项数3项。根据处方数量，结合经验判断以及不同参数提取数据的预试验后，最终确定最小置信度为50%，最小支持度为10%。

1.6.4 聚类分析 对635例患者中的82味高频药物进行系统聚类分析。分成8类，前7类为经方为主，最后一类为单药联合。由于同一个方中出现的治法可能有多种，故只要该方中出现一次某治法，即算一次。将8个聚类体运用到5个节气间的275个病案后，计算8个聚类体在节气间的运用频率，运用频率（%）=[某治法在某一节气间的运用次数/该治法在5个节气间合计运用次数]×100%。采用SPSS 22.0统计软件进行χ2检验，分析治法在节气间的应用差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药性药味分析 药性分为寒（包括大寒、寒、微寒）、热（包括大热、热）、温（包括微温、温）、凉、平。分析显示在5个节气间，温性药物总用药频数最多，共629次；夏至期间用药的药性前3位为甘、苦、温性药物，而热性、凉性药物在5个节气间的频数分布也以夏至为首；寒性药物在春分、清明间使用较多。药味分为酸（包括涩）、苦、甘（包括淡）、辛、咸。甘味药物在5个节气间均使用频数最高，共1083次；苦味药物在夏至使用最多；辛味药物在清明、夏至两个节气间使用较为突出。见表1。

2.2 用药频数分析 频率=某药在某个节气中的用药频数/该药在5个节气间的总用药频数×100%。275个病案中，用药频数前14味的中药占82味中药总用药频数的36.7%。从高到低前5位依次是茯苓、炙甘草、甘草、太子参、陈皮。经检验，太子参、天龙的用药频数在节气间有统计学差异。太子参在夏至用量最多，春分用量最少（χ2=20.594，P=0.000＜0.01），天龙在冬至用量最多（χ2=11.639，P=0.02＜0.05）。见表 2。

2.3 基于关联规则的分析 获得关联规则数128条中275条有效事务数，置信度在50.0%到91.18%之间，支持度在10.18%到44.73%之间。与节气相关的关联规则有15条。见表3和图1。

2.4 高频药物聚类体在5个节气间的比较分析 将82个高频药物通过系统聚类分析方法，结合临床实际主要分成 8类。第一类药物主要有茯苓、炙甘草、甘草、太子参、制半夏、陈皮、蒲公英、生白术，以六君子汤为基础，益气健脾、燥湿化痰；第二类药物主要为柴胡、炒黄芩、红枣、均姜、天龙，以小柴胡汤为基础方，和解少阳；第三类药物主要为苏叶、川朴、连翘、炒莱菔子、六神曲、米仁、黄芪、炒黄连、吴茱萸，以保和丸与左金丸为基础方，消食和胃、疏肝泻火；第四类药物主要为桔梗、白术、当归、山药、莲子、扁豆、阳春砂，为参苓白术散基础方，益气健脾、渗湿止泻；第五类药物有钩藤、天麻、石决明、杜仲、槲寄生、牛膝，为天麻钩藤饮组方，平肝熄风、补益肝肾；第六类药物有滑石、麦冬、北沙参、枸杞子、枳实、炒竹茹、藤梨根、生地、白芍、桂枝，以沙参麦冬汤为基础，清养肺胃、生津润燥；第七类药物有萸肉、丹皮、泽泻、黄柏、知母、鲜芦根、枳壳、苏梗、鸟不宿、广木香、炒枣仁、肉桂、香茶菜、豆蔻、苦杏仁、川芎、苍术、升麻、虎杖根、鹿角霜、山楂炭，以知柏地黄丸为基础，滋阴清热，并配以行气和胃燥湿；第八类药物有生白芍、全蝎、生晒参片、党参、夜交藤、焦山栀、姜半夏、生麦芽、合欢皮、生山楂、炒山楂、仙鹤草、瓜蒌皮、瓜蒌仁、鸡内金，消食和胃又祛痰解郁安神。

表12014 —2017年5个节气间高频药物的性味频数频率表

表22014 —2017年5个节气间前14位中药的用药频数频率表

表3 沈师处方中与5个节气相关的关联规则（支持度大于10%，置信度大于50%）

图1 处方中与5个节气相关的关联规则关联分析网状图

8类治法聚类体中使用频数从高到低前4位分别为益气健脾法、消食解郁法、渗湿止泻法及疏肝和胃法。前7类治法采用第2版方剂学治法规范用语，第8类因药物较杂故采用自拟说法。经检验，8类聚类总体在各个节气间的使用有统计学差异（χ2=76.186，P=0.000＜0.001）。其中，益气健脾法（χ2=15.163，P=0.004＜0.05）、疏肝和胃法 （χ2=10.567，P=0.032＜0.05）、渗湿止泻法（χ2=26.664，P=0.000＜0.001）、平肝补肾法（χ2=25.296，P=0.000＜0.001）4种治法在 5个节气间有统计学差异。益气健脾法和渗湿止泻法在夏至使用频率最高，而平肝补肾法和疏肝和胃法在春分使用频率最高。见表4、图2-1、图2-2。

表4 治法聚类体在5个节气间使用频数频率比较表

图2-1 2014～2017年5个节气间沈师处方中8类聚类中前4类分析树状图

图2-2 2014～2017年5个节气间沈师处方中8类聚类中后4类分析树状图

3 讨论

3.1“时间科学”的古今探讨 “天人相应”“因时制宜”是中医整体观念的重要组成部分。《素问·四气调神大论》曰：“四时阴阳者，万物之根本……春夏养阳，秋冬养阴，以从其根，故与万物沉浮于生长之门。”人类生长于自然，其病理生理现象必然受到一年中阴阳消长所形成的四时寒热温凉变化的影响。《素问·脏气法时论》曰：“合人形以法四时五行而治。”故善治者，懂得如何根据春生、夏长、秋收、冬藏之理治病延年，更深谙不治已病治未病之道。中医学依据“观物取象”和“立象尽意”的原则，形成了一种“时间科学”；而西医学是以人体模型为基础的学科，是一种“空间科学”[8]。

但近几年，西医也开始研究“时间科学”。英国剑桥大学分子生物学实验室的Nathaniel Hoyle和团队对曼彻斯特大学一个特殊的烧伤机构收集的数据进行分析发现：平均而言，白天的伤口愈合速度要快得多，只需要17d，而夜间产生的类似烧伤的愈合持续了28d，原因是皮肤细胞中的一种特定基因会随着昼夜时间变化而变化[9]。另外，法国里尔大学的David Montaigne博士带领团队发现，进行体外循环心脏手术的时间与心血管死亡、急性心衰、心肌梗死等一系列术后并发症的发病风险有密切联系。早上进行手术的患者，这些并发症的发病风险是下午进行手术的患者的两倍。原因是心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性，受一种昼夜节律基因Rev-Erbα的调节[10-11]。这些研究都增加了更多的证据说明医疗方式和时间的关联性。

3.2 沈师的临证经验

3.2.1 巧取性味 从药性药味分析看，总体以甘温药为主。《脾胃论·脾胃盛衰论》曰：“盖脾胃不足，不同余脏，无定体故也。其治肝心肺肾有余不足，或补或泻，惟益脾胃之药为切。”[12]沈师认为胃癌患者化疗后，脾胃多大虚大寒，要以补益脾胃为根本，达到以后天补先天的效果。夏至时节，阳消阴长，天地氤氲，万物化醇，应重视寒热平调，使脾胃升降有时。故夏至时温、热、凉性药同用，寒热共治，符合此理。沈师多年临证总结出清明前后肿瘤患者的指标多有波动的规律。分析其原因是肝应春，体内肝气随着春日渐升，而清明之际波动盛大，致患者体内阴阳平衡失调[13]，此时要注意避免阳气升发太过，故寒性药在春分、清明间使用较多。秋分、冬至时节，阴升阳降，阳气敛藏，故温、平性药使用较多，取少火生气之理，以温阳益精，但避免用热性药，防止大火伤气。

胃癌在五脏病中可归属脾病。《内经·脏气法时论》曰：“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之……脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之……肾欲坚，急食苦以坚之。”总体而言，沈师苦、甘味药物使用最多，在春分、夏至、冬至的药味使用也与内经理论相通。清明、夏至为多雨水时节，脾易受困而生痰湿癥瘕积聚，故取苦味燥湿，取辛味能散能行，与甘味配伍助水湿运化、祛癥消瘕。《医学启源·用药备旨》中提及“肺苦气上逆，急食苦以泻之”[14]，秋分苦味药使用频率较高与此相符。

3.2.2方药妙用 从频数分布看，排名前6位的药呈现出从四君子汤到异功散再到六君子汤的组方加减过程，从中推导出胃癌的病机演变过程：从脾胃气虚到伴有气机郁滞，最终气虚津液运行无力而内生痰湿。在此指导下，沈师治胃癌择其为主方，益气健脾，行气燥湿化痰。各个高频药在节气间的差别并不是很显著，其中太子参在夏至频率最高，可能因暑热耗气伤津，取之益气生津之用；而天龙在冬至使用较多可能与其味咸能入肾，与冬气相通有关。研究表明，天龙能诱导肿瘤细胞凋亡与分化，抑制肿瘤新生血管生成，增强细胞免疫活性[15]，故除主方药物外，天龙使用频率位居其后。从关联分析看，5个节气除与四君子汤相关药物关联外，清明的2项关联中还有陈皮，功效为理气健脾、燥湿化痰，与节气以及胃癌病机特点都相应，而夏至与太子参成2项关联也符合临床实际。

3.2.3 聚类而治 基于胃癌患者虚实错杂，寒热并见的复杂病机，采用统计学中的系统聚类来分析治法，不仅更符合临床、时令、药对配伍实际，也更能有效清晰得指导临床组方用药。8类聚类中前7类都是以某个组方为基础的加减用药，与临床实际相符合。而第8类可能为组方剩余药物，有消食和胃止痛、燥湿化痰、解毒补虚、解郁安神等药，用于次症加减，也表明胃癌患者正虚邪实的病机。由此得出结论，胃癌的主要治法为以六君子汤为主方的益气健脾法和以消食药组合的消食解郁法，并在不同节气间注意治法的差别运用。益气健脾法为5个节气间的主要治法，在清明和夏至期间使用频率最高。而渗湿止泻尤以夏至使用频率最高，梅雨时节雨水盛，脾虚湿盛多泄泻。春为阴中之阳，少阳，肝应春而性主生发上升[12]，故平肝补肾法和疏肝和胃法以春分频率最高。《内经博议·正六气说》中称秋分为“五气阳明燥金”[16]，故以生津润燥为主。沈师临诊时常告诫我们，遣方用药应追求精简、轻巧、灵活，善于变通，以最少的药达到最大效果，减轻患者的经济以及心理负担，自觉受益匪浅。

综上所述，沈师治疗胃癌用药性味主要以甘温药物为主，茯苓和六君子汤基础方是春分、清明、夏至、秋分、冬至5个节气间的主要药物，益气健脾法则是主要治法。根据节气的不同特点，沈师配以渗湿止泻、疏肝和胃等治法，尤其注重春分、清明和夏至的加减用药。本研究运用多种数据挖掘方法探讨沈师治疗胃癌的用药规律和节气的关系，对临床治疗具有一定的指导意义。