益气健脾法联合西医常规治疗对稳定期慢性阻塞性肺疾病疗效的系统评价*
2020-04-09王益德李风森
王益德,李 争,李风森
(1. 新疆医科大学中医学院 乌鲁木齐 830011;2. 新疆维吾尔自治区中医医院 乌鲁木齐 830000)
在全球范围内,慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)仍是处于第4 位的致死病因,由于各国在该病的预防、诊疗水平和重视程度上的差异,预计在10 年内会上升至第3 位[1]。其严重影响患者的生活质量,并造成沉重的社会经济负担[2,3]。现代医学在COPD 急性发作期效果明显,但在稳定期防止急性发作和改善患者临床症状等方面缺乏良策。我国传统中医学在慢阻肺的防治方面经验丰富、优势明显。临床上COPD 患者在肺部症状表现以外,常伴有纳少,食后胀满,大便稀溏,少气懒言,舌淡苔白,脉缓弱等脾失健运,肺气亏虚等症状[4]。现有不少医家对COPD 患者准确辨证论治的基础上取得较为满意疗效,其中尤以益气健脾法联合西医常规治疗较为普遍。但是很多研究受纳入样本量大小不同、研究质量参差不齐和地域差异等因素的影响,研究结果差异较大,而且目前缺乏此类研究的系统评价分析。因此,非常有必要对现有研究进行荟萃分析,旨为临床运用中医益气健脾法治疗COPD提供循证依据。
1 材料与方法
1.1 材料方法
1.1.1 纳入标准
①研究类型:国内外公开发表的关于益气健脾法治疗慢阻肺的临床随机对照研究;②研究对象:明确诊断的稳定期COPD 患者,不限制性别和年龄;③干预措施:观察组为口服益气健脾中药复方(汤剂、颗粒剂、散剂等,剂型不限)或益气健脾法联合常规治疗,对照组为西医常规治疗或常规治疗联合安慰剂;④研究结局指标:肺功能测试、6 分钟步行试验、中医症状积分、圣乔治评分、临床总有效率。
1.1.2 排除标准
①非临床随机对照研究,包括病例报告、病例对照研究等;②联合其他非本次研究的干预措施;③部分文献数据缺失或不完整。
1.2 文献检索策略
检索采取主题词和自由词相结合的方式,计算机运用综合检索策略分别在WANFANG、CNKI、VIP、PubMed 等中英文数据库进行检索,设定检索语言为中文和英文,检索时间为数据库建库至2020 年2 月28日。英文检索关键词包括:Chronic Obstructive Pulmonary Disease、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Airflow Obstructions、 Pulmonary Disease、 Chronic Obstructive 等;中文检索关键词包括:益气健脾、益气健脾法、补益脾肺、慢性气道阻塞、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、气道阻塞、慢性、慢性阻塞肺疾病、COAD、COPD 等。中文数据库以CNKI 为例,英文数据库以PubMed 为例,均采用主题词为主结合自由词进行检索(表1)。
1.3 文献筛选和偏倚风险评价
数据的检索、提取、纳入及评价均有2名研究员独立完成,出现差异协商处理。文献的质量评价采用国际认可度较高的Jadad 量表进行:随机序列的产生根据是否采用交替分配、描述随机方法和使用随机数字表法或计算机产生随机数字分别给予0-2 分;其他如是否使用盲法、随机化隐藏、退出与撤出等方面按质量高低分别给予0-2 分。最后计算总分,设定≤3 分为低质量文献,>3分为高质量研究。
1.4 统计学分析
数据录入Stata 12.0 软件和RevMan5.3 软件进行分析。I2≤50%且Q 检验P >0.1 为低异质性,反之为高异质性,其中低异质性采用固定效应模型,高异质性采用随机效应模型,当纳入研究出现较大异质性时采用亚组分析和敏感性分析寻找异质性的可能来源。计数资料采用相对危险度(RR)和95%可信区间(95%CI)表示,计量资料采用均数差(MD)和95%可信区间(95%CI)表示。Begg's 秩相关检验和Egger 回归分析检测发表偏倚。P <0.05具有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
经过运用综合检索策略和严格的纳入排除标准,最终本次研究共纳入13 项[5-17]文献。包括1216 例患者,益气健脾组609例,对照组607例(图1)。
2.2 文献基本特征
本次纳入的13 项[5-17]研究均为RCTs,试验组的干预治疗为益气健脾法或益气健脾法联合西医常规治疗,对照组的干预措施为西医常规治疗或常规治疗联合安慰剂。效应指标包括肺功能FEV15 项[5,7-9,11]、FEV1%6 项[5-7,9,15,17]、FVC2 项[5,8]、FEV1/FVC6 项[5-8,15,17],中医 症 状 积 分3 项[5,10,16],BMI4 项[5-6,11,13],圣 乔 治 评 分2项[9,16],临床有效率5项[8,12,16,17],6MWT4项[5,6,11,13](表2)。
2.3 文献偏倚风险评估结果
对纳入的13 项[5-17]研究以Cochrane 手册针对临床随机对照研究的工具进行风险评估和质量评价。其中所有研究的基线均相似,3 项[5,10,14]研究提及退出或失访;9 项[7-9,11,12,14-17]研究提及使用随机方法;3 项研究使用盲法[5,10,14]。文献质量基本可靠(表3、图2)。
表1 以CNKI与PubMed为例的检索策略
图1 文献检索流程
2.4 荟萃分析结果
2.4.1 肺功能FEV1
共纳入5项[5,7-9,11]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD患者肺功能FEV1变化,结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[MD=0.15,95%CI(0.03,0.27),P=0.01],差异具有统计学意义。可见对于肺通气功能指标FEV1,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗优于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图3)
2.4.2 肺功能FEV1%
共纳入6 项[5,7,9,15,17]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者肺功能FEV1%变化,结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[MD = 6.21,95%CI(2.50, 9.93),P = 0.001],差异具有统计学意义。可见对于肺通气功能指标FEV1%,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗优于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图4)
2.4.3 肺功能FVC
共纳入2 项[5,8]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者肺功能FVC 变化,结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[MD = 0.19,95%CI(-0.10, 0.47),P = 0.19],差异无统计学意义。可见对于肺通气功能指标FVC,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗并未优于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图5)。
表2 纳入文献的一般特征
表3 纳入文献的质量评价
图2 纳入文献偏倚风险评估
2.4.4 肺功能FEV1/FVC
共纳入6 项[5-8,15,17]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者肺功能FEV1/FVC 变化,结果显示各研究之间存在高异质性,进行合并分析[MD = 6.31,95%CI(2.03, 10.59),P = 0.004],差异具有统计学意义。可见对于肺通气功能指标FEV1/FVC,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗优于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图6)。
2.4.5 中医症状积分
图3 试验组和对照组临床肺功能FEV1比较
图4 试验组和对照组肺功能FEV1%比较
图5 试验组和对照组肺功能FVC比较
图6 试验组和对照组肺功能FEV1/FVC比较
共纳入3 项[5,10,16]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者中医症状积分变化,结果显示异质性较低,故选用固定效应模型进行合并分析[MD = -2.13,95%CI(-2.98, -1.28),P <0.001],差异具有统计学意义。可见对于中医症状积分,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗低于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图7)。
2.4.6 身体质量指数(Body Mass Index,BMI)
共纳入4 项[5,6,11,13]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者BMI 变化,结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[MD =1.53,95%CI(-0.44, 3.50),P = 0.13],差异无统计学意义。可见对于身体质量指数指标,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗和单纯西医治疗或联合安慰剂治疗两组间无显著性差异(图8)。
2.4.7 圣乔治评分
共纳入2 项[9,16]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者圣乔治评分变化,结果显示各研究之间存在低异质性,故选用固定效应模型进行合并分析[MD=-7.85,95%CI(-8.88,-6.82),P <0.001],差异具有统计学意义。可见对于圣乔治评分,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗低于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图9)。
图7 试验组和对照组中医症状积分比较
图8 试验组和对照组BMI比较
图9 试验组和对照组圣乔治评分比较
图10 试验组和对照组6MWT比较
2.4.8 6分钟步行试验(6-Minute Walk Test,6MWT)
共纳入4 项[5-6,11,13]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者6MWT 变化,结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[MD = 1.53,95%CI(-0.44, 3.50),P = 0.13],差异无统计学意义。可见对于6MWT,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗相较于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗无明显优势(图10)。
2.4.9 临床有效率
共纳入4 项[8,12,16-17]研究比较益气健脾组与对照组治疗COPD 患者临床有效率变化。结果显示各研究之间存在高异质性,故选用随机效应模型进行合并分析[RR=0.17,95%CI(0.06,0.29),P=0.003],差异具有统计学意义。可见对于临床有效率指标,慢性阻塞性肺疾病患者进行益气健脾法或益气健脾法联合常规治疗优于单纯西医治疗或联合安慰剂治疗(图11)。
2.5 亚组分析
图11 试验组和对照组临床总有效率比较
表4 基于FEV1/FVC的亚组分析
图12 基于肺功能FEV1/FVC的敏感性分析
基于肺通气功能FEV1/FVC 的亚组分析。我们以Jadad 量表评分高低(Jadad ≤3 为低质量,>3 为高质量)、样本量大小(样本量分为≥70和<70)、中医不同干预措施(剂型分为汤剂和中成药)、西医干预差异(分为单纯沙美特罗替卡松治疗和联合其他疗法)进行亚组分析。结果显示异质性高低无明显变化,可见上述因素并非本研究较高异质性的可能来源。值得注意的是,我们根据中医剂型不同进行亚组分析后发现,汤剂组MD(95%CI)为9.80(8.79,10.81),非汤剂组为4.33(3.09,5.57),可见汤剂临床疗效明显优于其他剂型,差异具有统计学意义。此外,西医干预措施中使用支气管扩张剂、祛痰剂及吸氧、营养支持等综合治疗临床疗效明显优于单纯使用支气管扩张剂(表4)。
2.6 敏感性分析
对纳入的每项研究依次剔除后,与剔除前合并效应量比较变化不大,提示荟萃分析结果稳定性较好(图12)。
图13 基于肺功能FEV1/FVC的发表偏倚
2.7 发表偏倚
检测发表偏倚采用Begg's 秩相关检验和Egger 回归分析,共纳入6 项[5-8,15,17]研究,结果如下:Begg's 检验(Z = 1.50,P = 0.133)、Egger's 检 验(t = 2.75,P =0.052),提示本次研究纳入的部分文献可能存在发表偏移(图13)。
3 讨论
清代医家唐容川著《血证论》认为“肺之气生于胃”,《素问·玉机真藏论》也强调“五藏者,皆禀气于胃”。脾胃为后天之本,运化水谷,乃气血生化之源。脾若运化失司,失于健运,痰浊内生,邪气上泛,饮浊于肺,失于宣降而生咳喘。《医学心悟·伤寒兼证》“久咳不已,必须补脾胃以生肺金”中均对后世治疗肺脾气虚型慢阻肺运用益气健脾法提供了理论依据。现代临床上运用中医益气健脾法治疗慢阻肺也比较常见,尽管有相关的临床试验研究和文献研究,但是缺乏高证据等级的系统评价,因此非常有必要对既往研究进行系统地回顾总结、评价。
本项研究纳入的13 篇文献[5-17]均为临床随机对照试验,经中医益气健脾法对稳定期COPD 患者干预后可改善部分肺功能相关指标,增加6MWT 距离[MD =55.25,95%CI(49.71,60.79),P <0.001],降低圣乔治评分[MD=-7.84,95%CI(-8.86,-6.81),P <0.001],降低中医症候积分[MD = -3.58,95%CI(-5.89,-1.26),P <0.001],改善患者生活质量。临床上稳定期COPD 患者常合并营养不良,而身体质量指数是评价营养状况的简便指标,本次研究经荟萃分析后发现益气健脾法对慢阻肺患者的身体质量指数并无明显改善作用[MD=1.22,95%CI(-0.62, 3.07),P = 0.19]。众所周知,不同中药剂型各有利弊:汤剂可因人而异,灵活对药味进行加减从而达到辨证论治之目的,但是存在携带不便,熬煮过程较为复杂等各种缺点;相反,颗粒剂则较好地克服了汤剂的问题,携带便利,无需熬药,口味得到一定改善,但是确实存在成方不便于灵活加减问题,仅把单味中药进行提取、分离,没有很好遵循中医辨证论治的原则。为此,本次研究通过亚组分析发现:虽然对于稳定期COPD 患者使用益气健脾法进行治疗,均获得较好临床疗效,但在不同剂型间存在差异,汤剂明显优于中成药。可能是汤剂能更好地符合中医辨治原则的缘故,这与瞿剑[24]的研究结果是一致的。
现代研究发现中医益气健脾法治疗COPD 的可能机制包括:①通过降低瘦素(Leptin,LEP)表达而抑制炎症反应:Assad 等[18]发现COPD 患者的气道和LEP 水平明显升高,且与气道炎症和疾病的严重程度相关。Zhou 等[19]发表的LEP 与COPD 关系的meta 分析显示:COPD 加重期血清LEP 水平升高且与TNF-a 水平呈正相关。冯月娟等[20]进行的动物模型研究发现补肾健脾益气方可明显降低COPD 大鼠LEP 表达。②抑制气道重塑:气道重塑是COPD 的重要病理改变,细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的主要成分胶原其代谢失衡是COPD 气道重塑的重要原因[21]。研究发现通过中医补肺健脾法可明显降低COPD 大鼠肺组织胶原沉积,进而减轻肺支气管壁增厚,抑制气道重塑,降低肺损伤[22]。③抑制氧化应激:田燕歌等[23]通过对COPD 大鼠运用调补肺肾三法进行干预,其中益气健脾法可提高SOD3表达,降低PGE2表达,以调控氧化-抗氧化平衡,改善其氧化应激状态。
本次研究的局限性:①纳入的部分研究质量不高:有3 项[5,10,14]研究对退出或失访进行说明,但是未进行ITT 分析;3 项[5,10,14]研究使用盲法,8 项[6,7,10-13,15,17]研究可能存在选择性报告风险;②尽管我们通过对纳入的不同文献质量和不同中药剂型等因素进行亚组分析,尝试寻找合并分析后出现较高异质性的可能来源。除此之外,不同试验的有效率指标定义不同等因素也可能是本研究出现较高异质性的原因。③本研究也存在一定的发表偏倚,故在一定程度上影响了普适性。
综上,益气健脾法联合西医常规治疗对慢性阻塞性肺疾病改善肺功能、临床症状、减少急性加重次数和提高临床治疗有效率等方面优势明显。但是对于临床上COPD 患者常常合并的营养不良,体质量减轻等表现,应用益气健脾法进行干预并未改善患者的体质量指数。需要强调的是,我们发现中药不同剂型之间具有一定差异,现有的数据显示汤剂临床疗效明显优于其他剂型。尽管如此,临床上针对稳定期COPD患者在辨证论治的基础上,合理地运用益气健脾法遣方用药进行治疗仍可使患者获益。