LMP方案联合重组人INF-α2b对多发性骨髓瘤患者骨破坏的抑制作用及机制

刘庆荣，李伟，胡建威，张金玲，刘艳明

(1唐山市工人医院，河北唐山063000；2唐山市综合福利院)

骨破坏是多发性骨髓瘤(MM)患者的主要并发症，广泛的骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折是其主要特点[1]。据统计，超过80%的MM患者存在骨破坏，从而导致相应的骨相关事件(SREs)发生。老年MM患者因本身骨量流失、骨质疏松，骨骼更容易出现损坏[2，3]。MM患者的骨破坏以腰骶部最常见，其次是胸骨和肋骨；病理活检是诊断骨破坏的金标准，但执行困难。目前常用的检查手段有X线、CT、MRI、SPECT等，以SPECT最为敏感。但老年患者对疼痛敏感性下降，往往容易误诊及漏诊。近年来，老年MM发病率逐年增加，但患者难以耐受较大剂量化疗，且不宜行骨髓移植，预后较差[4,5]。MPT方案(马法兰+强的松+沙利度胺)是老年MM患者的常用化疗方法，但毒副反应大，患者耐受能力低，对骨破坏的改善作用有限[6]。2015年2月～2017年8月，我们对老年MM患者采用LMP方案(雷利度胺+马法兰+强的松)联合干扰素(INF)治疗，观察了其对骨破坏的抑制作用，现分析结果并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期唐山市工人医院收治的老年MM患者90例，均存在骨破坏，均符合张之南编著的《血液病诊断及疗效标准》第三版诊断标准[4]。其中男43例、女47例，年龄(67.2 ±3.1)岁。IgG型52例、IgA型20例、IgD型2例、IgE型3例、IgM型1例、轻链型10例、不分泌型2例。将90例患者随机分为观察组和对照组，每组45例，两组性别、年龄、病理分型均具有可比性。

1.2 治疗方法 ①观察组：给予LMP方案联合重组人干扰素α2b(INF-α2b)治疗。具体方法：雷利度胺10 mg/d第1～21天(口服)，马法兰6 mg/d第1～8天(口服)，强的松50 mg/d第1～8天(口服)；人重组INF-α2b 300万U(3次/周，肌注)。②对照组：给予标准MPT方案治疗。具体方法：马法兰4 mg/m2第1～7天(口服)，强的松40 mg/m2第1～8天(口服)，沙利度胺100 mg/d第1～28天(口服)。两组均以28天为1个疗程，均连续治疗5个疗程。

1.3 相关指标观察 ①骨损伤情况：两组治疗前后均行SPECT骨显像检查，评价骨损伤情况，判定治疗效果。显像仪器：Solus Pegasys双探头SPECT(ADAC公司)，InfiniavcHawkeye 双探头带符合线路SPECT(GE公司)。显像剂：99mTc-MDP。显像方法：两组均静注25 mCi(925 MBq)99mTc-MDP后3～4 h进行前后位全身骨显像；图像采集速度15 cm/min，矩阵256×1 024，能峰为140 keV，窗宽20%。骨显像结果评定标准：出现核素显像的异常放射性浓集(热区)以及放射性减低(冷区)判为阳性，每一处阳性记为一个病灶。病灶数量增加判定为骨破坏进展；放射性浓集程度减低和(或)病灶减少判定为骨破坏缓解。②血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、肝细胞生长因子(HGF)、甲状旁腺素(PTH)水平检测：两组分别于治疗前后取外周静脉血，离心后取血清，采用ELISA法检测IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF水平，具体步骤参照试剂盒说明书(Gibco公司)；采用Centau-XP型全自动化学发光仪(德国西门子公司)检测PTH水平。③不良反应：统计两组化疗期间出现的不良反应，包括粒细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、便秘、恶心等。

2 结果

2.1 两组治疗前后骨破坏情况比较 治疗前两组骨显像均阳性，治疗后观察组骨显像阳性24例(53.3%)、对照组阳性35例(77.8%)，组间比较P<0.05。观察组骨破坏进展4例(8.9%)，缓解21例(46.7%)，无变化20例(44.4%)；对照组进展12例(26.7%)，缓解10例(22.2%)，无变化23例(51.1%)；两组进展率、缓解率比较P均<0.05。

2.2 两组治疗前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平比较 治疗后两组上述因子水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，组间及组内比较P均<0.05。见表1。

表1 两组治疗前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 两组治疗期间均出现粒细胞减少、血小板减少、便秘、恶心、转氨酶轻度升高等不良反应，但程度均较轻，患者均可耐受，均未给予特殊处理。观察组9例(20.0%)、对照组8例(17.8%)出现不良反应，组间比较P>0.05。

3 讨论

MM骨破坏的确切发病机制仍不十分清楚。研究发现，骨髓瘤细胞以及骨髓基质细胞相互作用，进而激活破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性，可能是引起 MM 骨破坏的最主要原因[5]。

随着对MM分子发病机制研究的不断深入，诞生了许多新型药物，其中最典型的药物为蛋白酶体抑制剂硼替佐米，其在改善MM缓解率及患者预后方面发挥了极其重要的作用，但其具有较高的周围神经毒性和肝损害，不适合老年患者。目前应用最广泛的治疗老年MM的MPT方案中，马法兰为溶肉瘤素的左旋体，是治疗MM的首选药物；强的松为最常用的糖皮质激素；沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有免疫抑制、免疫调节作用；其治疗MM的有效率为50%～60%，但完全缓解率不足5%。相对于传统MPT方案，LMP方案把T(沙利度胺)替换为L(雷利度胺)。雷利度胺作为第二代免疫调节药，较沙利度胺可更显著减少IL-6、TNF-α、IL-1β、MIP-1α等细胞因子生成[6]。Stewart等[7]对比雷利度胺与沙利度胺治疗MM的疗效和安全性，结果提示雷利度胺组的完全缓解率明显高于沙利度胺组；副作用方面，沙利度胺组非血液学毒性反应发生率明显高于雷利度胺组。Roussou等[8]对INF-α2b治疗MM的效果进行Meta分析，结果显示INF-α2b能显著增加化疗药物对MM的治疗效果，并提高患者的总生存率。但目前LMP方案联合重组人INF-α2b化疗对MM患者骨破坏影响的报道鲜见。

SPECT骨显像检查是目前各种恶性肿瘤骨转移及恶性骨骼肿瘤诊断的首选方法[6]。本研究两组患者治疗前SPECT结果显示均存在骨破坏，5个疗程化疗后两组阳性率均明显下降，但观察组明显低于对照组，且骨破坏进展率低于对照组，缓解率高于对照组，提示LMP方案联合INF-α2b可抑制老年MM患者的骨骼破坏。

研究发现，许多细胞因子在MM骨损害的发生中发挥重要作用[9～12]。骨髓瘤细胞与间充质黏附可诱导间充质细胞分泌细胞因子和炎症因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-12、MIP-1α、HGF、PTH，上述细胞因子被称为破骨细胞激活因子。破骨细胞激活因子可使破骨细胞过度活化，激活间充质核因子κB受体激活剂的配体(RANKL)，并诱导RANKL与破骨细胞表面间充质核因子κB受体(RANK)结合，促进破骨细胞分化成熟，最终导致骨骼破坏[13]。体外细胞试验证实，雷利度胺联合地塞米松或马法兰可抑制炎症因子TNF-α、IL-1β、 IL-6、IL-12 分泌，并促进单核细胞分泌抗炎因子IL-10[14]。Dredge等[15]报道，来那度胺可引起骨髓瘤细胞株G1期生长停滞，并可抑制IL-6、IL-1β、IL-11分泌，进而抑制破骨细胞活性，减轻骨骼破坏。INF可破坏IL-6、TNF-α所介导的生长环、诱导细胞循环G1期的捕获以诱导破骨细胞凋亡，进而抑制骨骼受损[16，17]。本研究结果显示，治疗后两组血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平均较治疗前降低，但观察组均低于对照组。提示LMP方案联合重组人INF-α2b可抑制MM患者的炎症反应程度，进而达到抑制其骨骼破坏的目的，且效果好于传统MPT方案。本研究两组化疗过程中均未出现重度骨髓受抑、粒细胞缺乏、血小板减少等不良事件，观察组部分患者应用INF后出现发热、疲乏、肌痛、头痛等流感样症状，但程度较轻、均可耐受。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示LMP方案联合重组人INF-α2b治疗MM患者的安全性较好。

综上所述，老年MM患者接受LMP联合重组人INF-α2b方案治疗，可促进骨破坏恢复，且效果好于传统MPT 方案；抑制破骨细胞激活因子表达可能是其作用机制。