沙利度胺治疗炎症性肠病的有效性及安全性分析

牟丹 李月月 李延青

沙利度胺治疗炎症性肠病的有效性及安全性分析

牟丹 李月月 李延青

目前，沙利度胺，作为一种兼具抗炎、免疫调节和免疫抑制的廉价药物，在炎症性肠病中的应用得到了广泛关注。本文阐述了沙利度胺治疗炎症性肠病的有效性和安全性，以及其可能的作用机制。随着研究的深入，沙利度胺或可用于经糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗无效时的挽救治疗。

炎症性肠病； 沙利度胺； 有效性； 安全性

炎症性肠病（inf l ammatory bowel disease，IBD）是一组病因及发病机制尚不明确的慢性肠道炎症性疾病，以间歇性的临床缓解和复发为特点，包括克罗恩病（crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）［1］。目前IBD的病因和发病机制仍不清楚，可能与肠壁黏膜免疫调节异常、持续的肠道感染、肠道黏膜屏障缺损、遗传和环境等因素有关［2］。随着工作压力的增加和生活方式的改变，我国甚至世界范围内炎症性肠病的发病率逐年升高［3］。目前，尽管有包括5-氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂和免疫调节剂等多种药物用于治疗IBD，但仍有部分患者不能达到诱导和维持缓解的治疗目标［4］。对于这些患者，可选择新型生物制剂进行治疗，其中TNF-α单克隆抗体已被证实对部分IBD患者有效。然而这类药物昂贵的价格使得它不能惠及多数的IBD患者。沙利度胺，作为一种兼具抗炎、免疫调节和免疫抑制的廉价药物，在IBD的治疗方面得到了广泛关注。本文对沙利度胺治疗IBD的有效性及安全性进行综述，以指导沙利度胺的合理化用药。

一、沙利度胺治疗IBD的有效性

（一）克罗恩病（CD）

1997年，Wettstein等［5］首次应用沙利度胺治疗一名CD患者，经4个月的治疗后，该患者获得明显的临床缓解。基于此，1999年Vasiliuskas等［6］和Ehrepreis等［7］分别评估了沙利度胺对CD患者的治疗作用，得出了相似的结果，发现经12周治疗后，临床缓解率为64%和70%，提示沙利度胺治疗部分CD有效。为进一步阐明沙利度胺治疗CD的机制，2002年Bauditz等［1］给予9名CD患者沙利度胺治疗后，其中4人获得临床缓解。以上开放性试验均表明沙利度胺治疗CD短期效果明显。为进一步阐明沙利度胺治疗CD的长期疗效，2015年Gerich等［2］对37例经沙利度胺治疗的CD患者进行了58个月的随访研究，结果显示沙利度胺治疗CD后的临床应答率及临床缓解率分别为54%和19%，并有近40%的患者可以停止使用糖皮质激素。一项多中心的回顾性研究支持这一结果，77例常规治疗无效的累及肠腔或肛周病变的CD患者，接受沙利度胺3、6、9个月的治疗后，临床缓解率分别为33%、47%、51%，1年后缓解率达54%［9］。除此之外，研究显示沙利度胺还可促进CD患者瘘管的愈合，并对累及上消化道或者伴有消化道出血的CD患者同样有效［3］。以上结果表明沙利度胺治疗CD不仅短期疗效明显，长期效果也非常显著。综上所述，对于成人CD，沙利度胺不仅可以诱导缓解，而且可以维持缓解。然而，当前的数据多来自开放性试验和回顾性研究，沙利度胺治疗成人CD的有效性仍需大样本随机对照研究加以证实。虽然当前尚无应用沙利度胺治疗CD的标准疗程和剂量的研究，但是根据现有研究，沙利度胺治疗成人CD的剂量为50～400 mg/d，总体有效率为17～83%。因此，对于成人CD患者可以50 mg/d为起始剂量，并根据患者的应答及耐受情况对剂量进行调整［24］。

2001年Facchini等［11］首次观察了沙利度胺治疗儿童CD的疗效。该研究纳入了5名儿童CD患者，最初给予沙利度胺治疗3个月后平均CD疾病炎症活动指数（crohn′s disease activity index，CDAI）评分由36.9降至2.5，平均Harvey-Bradshaw评分从8.5降至0.75，继而持续治疗19～24周后，其中4名患者达到临床缓解。由于该研究的样本量较少，Lazzerini等［4］于2007年对19名沙利度胺治疗CD患者的长期有效性进行了回顾性分析，其中17名患者达到临床缓解，中位缓解时间为34.5月。2013年该团队进行的一项多中心、双盲、随机对照试验提供了更具说服力的结果。该研究将54名儿童CD患者随机分入沙利度胺组和安慰剂组。治疗8周后，沙利度胺组的临床应答率显著高于安慰剂组；安慰剂组中未产生临床应答的患者再次接受8周沙利度胺治疗后，52.4%的患者仍可达到临床缓解［13］。其后的研究发现，不仅对肠腔型及瘘管型CD有效，沙利度胺还可使合并口面部肉芽肿的CD获得明显的临床缓解［5］。综合以上研究，沙利度胺治疗儿童难治性CD的剂量为1.5～3 mg/kg/d时，可有效诱导缓解，有效率在52～90%之间。因此，推荐沙利度胺2 mg/kg/d为儿童难治性CD的起始治疗量。然而由于潜在的不良反应以及其严重的致畸性，沙利度胺只能用于部分儿童难治性CD的维持缓解治疗，如可用于对生物制剂产生应答，但是发生过敏反应等不耐受现象或因经济因素不能继续使用该药物的儿童CD患者［24］。沙利度胺治疗儿童难治性CD比成人有更高的缓解率，可能与年龄以及成人患者疾病本身的特点有关。例如，成人药物治疗的研究时间较短，疾病的病史较长，依从性较差，社会心理因素影响相对复杂等。此外，对于合并口面部肉芽肿的儿童CD，沙利度胺或许可作为一项治疗选择，但其有效性尚需更多的临床研究进一步的验证。

（二）溃疡性结肠炎（UC）

1979年，一名28岁的年轻女性UC患者首次接受了沙利度胺的治疗，其在8周后出现临床应答，6个月后结肠镜检查显示达到粘膜愈合［6］。目前为止，关于沙利度胺治疗UC的报道较少，现有的数据主要来自病例报道。2015年，Lazzerini等［7］进行了一项针对沙利度胺治疗儿童UC的双盲、随机对照研究。该研究将纳入的26名儿童UC患者，随机分入沙利度胺组和安慰剂组，治疗8周后的临床缓解率分别为83.3%和18.8%。在给予安慰剂组中未达缓解的患者沙利度胺治疗后，72.7%的患者在8周后得到临床缓解。在随后的长期随访中发现，中位维持缓解的时间达135周，并且因不良反应中断沙利度胺治疗的有8例，而因疾病复发中断治疗的仅3例。这一研究结果表明，对于儿童UC，沙利度胺可有效诱导并维持缓解。

综合前述研究发现，与CD相比，沙利度胺治疗UC具有相似的临床特点：（1）沙利度胺对UC和CD的诱导缓解和维持缓解有效；（2）治疗剂量为成人100～400 mg/d或儿童1.5～2.5 mg/kg/d时可诱导缓解；（3）对于英夫利昔单抗治疗失败或耐受的UC和CD，沙利度胺治疗有效；（4）外周神经炎是中断沙利度胺治疗UC以及CD最常见的原因。由于目前相关的临床研究数据较少，沙利度胺治疗UC的有效性和安全性尚需大样本随机对照研究和长期前瞻性队列研究进一步加以论证。

二、沙利度胺治疗IBD的作用机制

自1991年，Sampaio等［8］发现沙利度胺可减低TNF-α的活性后，其相继用于TNF-α介导的炎症反应的治疗，如白塞氏病，皮肤红斑狼疮，坏疽性脓皮病，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，结节病等风湿性疾病和皮肤病［9］。沙利度胺可以抑制血管生成［19］，因此也被用于多发性骨髓瘤及消化道血管畸形的一线治疗。

IBD是一种慢性炎症性疾病，细胞因子在IBD的发病机制及病程进展中发挥着重要的作用。沙利度胺具有免疫调节及抑制炎症反应的作用。目前的研究显示，沙利度胺治疗IBD的可能机制有：（1）促进TNF-α mRNA的降解抑制单核细胞、巨噬细胞产生TNF-α［22］；（2）通过抑制I-kB激酶干扰NF-kB因子的活性，进而阻断细胞增殖、炎症、血管生成和凋亡过程中的蛋白合成［10］；（3）选择性抑制IL-6和IL-12的生成，抑制TH1型细胞、促进TH2型细胞产生细胞因子，如IFN-γ的合成减少，IL-4的产生增多［11］。

三、沙利度胺治疗IBD的安全性

沙利度胺应用早期可出现明显的不良反应，涉及神经肌肉、精神心理、皮肤、消化等多个系统。Diamanti等［11］的研究显示早期（＜12周）不良反应较常见的为镇静（34%）、外周神经炎（26%）、情感障碍（20%）以及其他（20%）；长期（＞12周）的不良反应有外周神经炎（62%）、镇静（24%）、腹痛（10%）以及其他（4%）。这些不良反应在很大程度上限制了沙利度胺的长期使用。在Simon等［10］的研究中因不良反应停止使用沙利度胺的发生率第一年为34%，第二年达到46%。

（一）镇静

患者服用沙利度胺的早期（＜12周）常出现嗜睡、镇静等不良反应。为了避免影响正常的学习与工作，患者可选择晚间服用沙利度胺［11］。

（二）致畸性

沙利度胺的致畸性是最为人熟知的不良反应。妊娠早期服用50 mg沙利度胺即可造成胎儿严重的发育畸形。因此在沙利度胺用药前，必须确认患者处于非妊娠期，且对于育龄期妇女，服药期间需监测人绒毛膜促性腺激素，警惕用药期间出现妊娠。若计划妊娠，女性需停药半年以上，男性需停药3个月以上［3］。

（三）外周神经炎

外周神经炎是沙利度胺最常见的不良反应之一，同时也是患者中断该药物治疗的主要原因。研究显示：长期使用沙利度胺后外周神经炎的发生率可高达62%［11］。外周神经炎的常见表现主要有麻木、感觉异常、震颤等。沙利度胺造成周围神经炎的机制尚不清楚。背根神经节可能为其作用的靶点之一，但是神经活检没有发现有髓神经纤维脱髓鞘改变以及局部炎症改变的证据［13］。沙利度胺诱导的周围神经炎主要影响的是感觉神经纤维，尤其是四肢末端的感觉功能异常最常见。目前，周围神经炎的发生与剂量的相关性尚不清楚。Lazzerini等［13］的研究发现该副作用与日剂量无关，而与药物累积量有关：在累积量＜28 g的患者中未出现外周神经炎的症状。但是，有些患者即使达到很高的累积剂量，也没有发生外周神经炎。另外，有研究显示，外周神经炎一般出现在沙利度胺使用的3～10个月，7例出现症状的患者及时停药后，6例病人在2～7个月后得到恢复［3］。因此在沙利度胺使用前后对IBD患者神经功能的评估与监测非常重要。评估和监测的方法可使用神经系统评估问卷，全面的神经系统查体以及肌电图检查。评估及监测可在沙利度胺使用前以及使用后每6个月定期进行，若期间出现外周神经炎的临床症状时应立即进行肌电图检查［24］。由于外周神经炎严重影响沙利度胺的继续使用，因此如何减少或延缓外周神经炎的发生至关重要，但是目前尚无关于有效预防外周神经炎方法的报道。服用沙利度胺的同时应用营养神经的药物或许有效，但其尚需高质量的临床研究加以证实。

（四）其他

沙利度胺其他的不良反应有便秘、皮疹、水肿等。服药过程中，多饮水以及改善饮食结构可有效预防便秘。在减量或停药后，皮疹可很快消退。对于出现水肿的患者，可给与利尿药；如果无效，需要立即减量或停药。此外，较为少见的不良反应有白细胞减少、眩晕、躁动、幻觉、食欲不振、性功能减退、深静脉血栓等［11］。

综上所述，沙利度胺用于IBD的治疗仍有较多问题亟待解决。首先，沙利度胺对CD的疗效比较明显，但是在成人UC患者中的应用尚无较强的证据支持；其次，目前大部分的研究是开放性试验或病例报道，沙利度胺治疗成人IBD患者的有效性及安全性仍需高质量的随机对照试验的研究数据的支持；第三，作为一种免疫抑制剂，沙利度胺与其他免疫抑制剂相比是否有更高的有效性及安全性，目前并没有相关的研究；第四，虽然沙利度胺的治疗剂量（成人50～300 mg/d，儿童1.5～3 mg/ kg/d）显示有效，但是目前尚无关于沙利度胺治疗IBD最佳治疗剂量和疗程的随机对照研究；最后，外周神经炎等严重不良反应限制了沙利度胺的长期应用，预防及减少不良反应的发生率延长药物使用时间仍面临挑战。

虽然沙利度胺治疗IBD的疗效尚需进一步的研究，但对部分IBD是有效且安全的，笔者认为其可作为IBD患者诱导缓解和维持缓解的一种备选药物，用于经糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗无效时的挽救治疗。

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The analysis of eff i cacy and safety of thalidomide in inf l ammatory bowel disease

Mu Dan, Li Yueyue, Li Yanqing. Department of Gastroenterology, Laboratory of Translational Gastroenterology, Shandong University, Qilu Hospital, Jinan 250012, China

Li Yanqing, Email: liyanqing@sdu.edu.cn

Thalidomide has

widespread attention as a cheap drug which has properties of anti-inf l ammatory, immunosuppression and immunomodulatory. This article elaborates the eff i cacy and safety of thalidomide in inf l ammatory bowel disease, and fi nds it possible mechanism. With the deepening of the research, thalidomide can be used as a salvage therapy when inf l ammatory bowel disease cannot induce and maintain remissions by glucocorticoid, immunosuppressive agents, biologic agents and so on.

Inf l ammatory bowel disease; Thalidomide; Effectiveness; Safety

2016-10-19）

（本文编辑：关旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.013

国家自然科学基金项目（No.81330012）

250012 山东大学齐鲁医院消化内科

李延青，Email：liyanqing@sdu.edu.cn

牟丹, 李月月, 李延青. 沙利度胺治疗炎症性肠病的有效性及安全性分析[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(3): 234-237.