利斯的明透皮贴剂在阿尔茨海默病治疗中的成本效果分析

王雅楠 肖敦明 官海静,2 刘国恩,3

（1北京大学中国卫生经济研究中心 北京 100080；2北京大学药学院 北京 100191；3北京大学国家发展研究院 北京 100080）

1 背景

痴呆是老年人常见的器质性精神障碍。在痴呆的各种类型中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的类型，是一种以隐匿起病和进行性认知功能损害的神经病变性病，约占痴呆患者的60%～70%[1,2]。AD起初表现为近期记忆减退、计算能力减弱、性格和情感改变等，然后出现对人、事、物定向力障碍以及对食物的理解能力减弱，最终连穿衣、吃饭等行为也不能解决，瘫痪在床[3]。

全球痴呆患者以每年新增约1000万人的速度增长，到2050年将达到1.32亿[4]。2017年全球约4700万痴呆患者中，近60%在中低收入国家[1,4]。我国AD的发病率为6.25/1000人·年，患者数量也从1990年的193万增加到2010年的569万[5]。预计2040年痴呆患者人数将超过2400万，约占全球痴呆患者总数的1/3，是发达国家痴呆患者之和[6]。

2015年痴呆的全球经济负担约为8180亿美元，相当于全球GDP的1.1%，痴呆支出占各国GDP的比例从中低收入国家的0.2% 至高收入国家的1.4%[1]。根据JiaJ等[7]开展的多中心、整群随机、横断面研究，2015年中国每位AD患者的经济负担为1.9万美元。因AD带来的社会经济负担约为1677.4亿美元，其中直接医疗成本占32.51%、直接非医疗成本占15.62%、间接成本占51.87%。

AD的治疗药物主要分为胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂两类，分别用于治疗轻-中度患者和中-重度患者。前者常用的药物有多奈哌齐片、卡巴拉汀胶囊、加兰他敏片等，后者常用的药物主要为盐酸美金刚片。然而，AD口服用药依从性较差，天津医保数据库分析显示，AD口服用药依从性仅为20%[8]。使用贴剂治疗能有效提高AD患者用药依从性[9]。

目前，利斯的明透皮贴剂是全球唯一获批用于AD治疗的贴剂，2017年12月获国家药监局批准在中国上市。。IDEAL (Investigation oftransDermal Exelon in ALzheimer’sdisease)是一项为期24周、多中心、随机、双盲、平行对照的全球III期临床研究，以1195例轻中度AD（MMSE得分在10～20分）患者为研究对象，比较利斯的明透皮贴剂、卡巴拉汀胶囊和安慰剂治疗轻/中度AD的安全性和有效性。结果显示，利斯的明透皮贴剂的效果与最高剂量的胶囊相当，均显著优于安慰剂组，且贴剂的安全性与安慰剂组的安全性相当，均优于卡巴拉汀胶囊组[10]。这一结果在中国人群中也得到了验证[11]。此外，多项研究[12-15]比较了AD患者从多奈哌齐片剂换为利斯的明透皮贴剂的效果，发现大部分AD患者在转换前后耐受性良好，且认知功能和行为功能不会退化，其中包括一项对日本人群开展的研究[13]。

在经济性方面，目前仅NagyB等[16]采用利斯的明透皮贴剂IDEAL试验数据，以患者的简易智能精神状态量表（mini-mental stateexamination，MMSE）得分和日常生活能力评估（activity of dailyliving，ADL）得分建立经济学模型，分别比较利斯的明透皮贴剂、卡巴拉汀胶囊和最佳支持治疗在英国的经济性，结果显示，利斯的明透皮贴剂和卡巴拉汀胶囊相较于最佳支持治疗均是具有成本效果的方案。目前，尚未检索到文献对利斯的明透皮贴剂治疗中国AD患者的成本效果进行研究。

在轻中度AD的一线治疗药物中，多奈哌齐是临床上最常用的药物之一[17]，因此本研究的目的是探讨利斯的明透皮贴剂和多奈哌齐片剂治疗轻中度AD患者的成本效果，为医保决策者调整药品目录和临床医生合理用药提供参考。

2 资料与方法

2.1 研究角度

现有文献显示间接成本是AD患者成本的主要构成之一[7,18]，因此本研究将分别从支付方角度、全社会角度出发，探讨利斯的明透皮贴剂和多奈哌齐片治疗轻中度AD患者的经济性。

2.2 模型结构

AD是一种进展性神经退行性疾病，采用Markov模型分析。根据Stewart等[19]、YangKC等[20]的研究建立模型，包括轻度、中度、重度、死亡4个状态。轻度、中度、重度指的是疾病严重程度，根据简易精神状态检查量表（Mini-mentalState Examination，MMSE）确定。轻度MMSE 15～30分，中度MMSE 10～14分，重度MMSE 0～9分。

根据Markov模型，轻度患者可以维持轻度，或进展至中度、重度、死亡中的任一状态。中度患者可以好转为轻度，维持中度，或者进展至重度/死亡。重度患者则只能维持重度或者死亡。虽然在临床试验中，部分中度患者可变为轻度患者，但这一现象被认为是临床分期出现的误差[21]，不违背AD是一种进展性疾病。

轻度和中度患者使用多奈哌齐片剂或利斯的明透皮贴剂。《中国痴呆诊疗指南》[2]指出，重度AD患者采用美金刚进行治疗。所以，本研究假定AD患者一旦进入重度状态就采用美金刚治疗。

2.3 参数及其来源

模型参数主要包括临床参数、成本参数和效用参数。临床参数主要是模型初始状态和各状态之间的转移概率，来源于临床试验。根据全球III期临床试验[10]，患者入组时，有73%为轻度患者、27%为中度患者，利斯的明透皮贴剂的转移概率也来源于该项研究。多奈哌齐片剂的转移概率来源于Stewart等[19]的研究。根据二者的临床研究[10,22]，利斯的明透皮贴剂组患者年龄为（73.6±7.9）岁，MMSE基线得分为（16.6±3.1）；多奈哌齐组患者年龄为（74.6±0.6）岁，MMSE基线得分为（18.9±0.4）。两组患者年龄接近，且均为轻/中度患者。因从临床研究中无法获得各状态到死亡的概率，我们假设各状态到死亡的概率均为24周的痴呆死亡率[23]。对于不是24周的概率，通过转移概率的转换公式将其转化为24周[24]。

成本方面，从支付方角度，纳入计算的成本为直接医疗成本，具体包括药品费、检查费、治疗费、手术费、床位费、医用材料费等。其中，药品费用根据用药剂量、药品价格和用药时间计算得到，除利斯的明透皮贴剂的价格由企业提供外，其余药品价格均来源于2017年全国中标价。限于数据的可获得性，假设两种治疗方案直接医疗成本中的非药物成本（如床位费、检查费、治疗费等）相等，这部分费用根据2010-2014年某市城镇职工基本医疗保险参保人30%随机抽样数据库中的AD（或痴呆）患者计算得到。

在全社会角度，除直接医疗成本外，还包括直接非医疗成本和间接成本。直接非医疗成本指的是AD患者的专业护理成本，中度状态的专业护理成本是根据胡善联等[25]的研究计算得到的加权均值，因缺乏相关数据，假设轻度状态的专业护理成本和中度状态相同，重度状态的专业护理成本为中度-激越、攻击型患者的1.2倍。间接成本为非专业护理人员的时间成本，参照Wang等[26]的方法计算，为护理时间和每小时工资收入的乘积。根据中国2016年人均工资可计算得到每小时的工资收入（每月22个工作日，每天8小时）为31.99元。在中国，非专业护理为AD患者的主要护理模式，约占82.5%[27]。在轻度、中度、重度状态下，非专业照顾者每天分别需要花费5.34小时、8.15小时、18.44小时。

表1 模型成本和效用值取值范围

效用方面，根据Brazier等[28]人得到的MMSE与效用值关系的公式Utility=0.0982+0.0298*MMSE，将各状态下MMSE得分的算术平均值转化为该状态的效用值，进而结合时间得到质量调整生命年。公式中MMSE为各状态MMSE得分均值。模型所需的成本和效用值取值范围和数据来源见表1。

2.4 分析方法

采用Markov队列模拟，模型循环周期设为24周（约6个月），与临床试验[10]时间一致，参考已有药物经济学研究[25]，将模拟时间设为5年，即10个周期，分析利斯的明透皮贴剂组和多奈哌齐片剂组的累积成本和获得的质量调整生命年（QALYs）。计算两组的增量成本效果比（ICER），并与2017年全国人均3倍GDP（17.90万元）比较[29]。若ICER<17.90万元，则认为利斯的明透皮贴剂组具有成本效果优势。贴现率为3%。

采用单因素敏感性和概率敏感性分析，探讨各参数对模型基础分析结果的影响。单因素敏感性中，成本、转移概率和效用值的取值范围为基础值的±20%，贴现率的取值范围为0～8%，结果以旋风图的形式呈现。概率敏感性分析根据各参数设定的分布，重复抽样1000次。成本服从γ分布（见表1），效用和转移概率均服从β分布（见表1、表2）。概率敏感性分析的结果通过散点图和成本可接受效果曲线呈现。

3 分析结果

3.1 基础分析结果

Markov模型5年模拟结果显示，利斯的明透皮贴剂组累积获得2.64 QALYs，多奈哌齐片剂组累积获得2.11 QALYs。成本方面，从支付方角度出发，利斯的明透皮贴剂组的总费用为3.4万元，多奈哌齐片剂组的总费用为6.8万元。从全社会角度出发，将直接非医疗和间接成本考虑在内，利斯的明透皮贴剂组、多奈哌齐片剂组的总费用分别为37.8万元、52.8万元。不论从支付方角度还是全社会角度，利斯的明透皮贴剂组均是效果更好、成本更低的优势方案。

如果仅考虑直接医疗成本，利斯的明透皮贴剂组的药品费用远低于多奈哌齐组（见图1）。若将直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本均考虑在内，相对于多奈哌齐组，利斯的明透皮贴剂组的直接医疗成本降低3.4万元、直接非医疗成本降低0.6万元、间接成本降低11.1万元（见图2）。

3.2 敏感性分析结果

不论是从支付方角度还是全社会角度，利斯的明透皮贴剂与多奈哌齐片剂比较的敏感性分析结果均显示基础分析结果是稳健的。

单因素敏感性分析结果显示，从支付方角度出发（见图3 a），轻度状态效用值、贴现率、中度状态效用值、利斯的明轻度到中度转移概率、利斯的明中度到轻度的转移概率是影响结果的前5个因素；在全社会角度下，轻度状态效用值、轻中重三状态下照顾者的时间成本、利斯的明轻度到中度转移概率对结果的影响较大（见图3 b）。但这些参数变化均未改变基础分析结果。

表2 各方案转移概率及来源

图15 年累积药品成本比较

图2 全社会角度5年累积成本比较

蒙特卡洛模拟结果显示（见图4），所有的点均落在第IV象限，即利斯的明透皮贴剂组比多奈哌齐片剂的效果更好、成本更低，这表明基础分析的结果是稳健的。成本效果可接受曲线显示，利斯的明透皮贴剂具有成本效果的概率始终在多奈哌齐片剂之上（见图5）。

4 结论和讨论

本研究分别从支付方角度和全社会角度出发，比较了利斯的明透皮贴剂和多奈哌齐片剂治疗轻中度AD患者的成本效果，结果显示，在两个角度下，利斯的明透皮贴剂的效果均好于多奈哌齐片剂，并且总费用均低于多奈哌齐片剂。相对于多奈哌齐片剂，利斯的明透皮贴剂可节省3.4万元的直接医疗成本和11.1万元的间接成本。从支付方角度来看，在日费用不高于69.1元时，利斯的明透皮贴剂均是绝对优势方案（目前利斯的明透皮贴剂的费用为9.8元/贴·日）。本研究可以为临床医生、患者及其家庭、甚至是社会，在AD治疗方案的选择方面提供参考。

同时，本研究也存在以下局限性：

第一，因无法获得中国人群临床试验[11]的个体数据，无法计算初始概率和利斯的明透皮贴剂的转移概率，本次研究的临床数据（初始状态分布、转移概率）来源于利斯的明透皮贴剂III期临床试验和多奈哌齐片剂的临床研究。但因无法获得这两项研究的个体数据，仅对这两项临床研究的人群特征进行比较，未进行统计检验。虽然这两项研究的患者特征是目前研究中最为接近的，但不排除两项人群可能存在差异。此外，本研究假设24周后的治疗效果和24周一致，这可能与实际的治疗效果存在一定差异。

图3 单因素敏感性分析的旋风图①注：uMild- 轻度状态QALYs 值, dis_r- 贴现率, uMod- 中度状态QALYs 值,pPatchMildtoMod-利斯的明透皮贴剂轻度到中度转移概率, pPatchModtoMild- 利斯的明透皮贴剂中度到轻度转移概率, pPatchModtoSev- 利斯的明透皮贴剂中度到重度转移概率, uSev- 重度状态QALYs 值,cPatch- 利斯的明透皮贴剂(10m2) 价格, cMH- 美金刚价格, pPatchMildtoSev- 利斯的明透皮贴剂轻度到重度转移概率, cExamination- 检查费, cTreat- 治疗费， cMaterials- 材料费, pDead- 各状态到死亡的转移概率, cBed- 床位费, cOtherfee- 其他费用, cSurgey- 手术费, cAricept_5mg-多奈哌齐片(5mg) 价格, pAriceptMildtoMod5- 多奈哌齐片(5mg) 轻度到中度转移概率,pAriceptMildtoSev5-多奈哌齐片(5mg)轻度到重度转移概率, pAriceptModtoSev5-多奈哌齐片(5mg)中度到重度转移概率, pAriceptModtoMild5- 多奈哌齐片(5mg) 中度到轻度转移概率, cMildcare-轻度状态照顾者的时间成本，cModecare- 中度状态照顾者的时间成本，cSevercare- 重度状态照顾者的时间成本。

图4 蒙特卡洛模拟结果

图5 成本效果可接受曲线

第二，成本方面，因利斯的明透皮贴剂尚无真实世界的成本数据，假设两组除药品费用外的其他直接医疗成本与AD患者的平均水平保持一致，这可能会使结果产生一定偏差。

第三，本次研究没有将患者用药依从性考虑在内，这可能会低估利斯的明透皮贴剂的治疗效果及其带来的收益。认知功能下降是AD患者的一个明显特征，这给患者及其家庭、社会都带来了沉重负担。中国当前对AD患者的照顾仍然是以家庭成员照顾为主，睡眠紊乱、抑郁、焦虑是照顾者主要的精神负担，且照顾负担越重，上述问题越严重[30]。已有研究显示，多数照顾者更倾向于使用贴剂代替口服药物照顾AD患者，且使用贴剂治疗能降低胃肠道副作用，有效提高AD患者的用药依从性和治疗效果[9,31-32]。