贴膏剂黏着力测定法研究

陆继伟， 夏 晶， 仇佳思， 任重远， 钱忠直， 季 申*

（1.上海市食品药品检验所，上海201203；2.国家药典委员会，北京100061）



贴膏剂黏着力测定法研究

陆继伟1， 夏 晶1， 仇佳思1， 任重远2， 钱忠直2， 季 申1*

（1.上海市食品药品检验所，上海201203；2.国家药典委员会，北京100061）

摘要:目的 应用《中国药典》2015年版黏附力测定法第四法（黏着力的测定），检测贴膏剂的质量。方法 研究了66批橡胶膏剂、19批凝胶膏剂和3批贴剂的黏着力，并考察了仪器精密度与通用性、温度、湿度及贴膏剂材料等因素对黏着力方法建立的影响。结果 温度和湿度对黏着力影响相对较大，橡胶膏剂的黏着力差别较大，凝胶膏剂普遍存在黏着力低的问题。结论 该方法操作简便、重复性好、准确性高，适用于贴膏剂黏着力的检测。

关键词:贴膏剂；橡胶膏剂；凝胶膏剂；贴剂；黏着力

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.016

KEY W 0RDS: cataP1asms；adhesive P1asters；hydroge1P1asters；sticking P1asters；adhesive forces

贴膏剂系指将原料药物与适宜的基质制成膏状物、涂布于背衬材料上供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂，是一种现代透皮给药制剂，近年来发展较快，具有透皮给药系统的所有特点，即无肝脏的首过效应、避免胃肠道破坏、毒副作用小、药效持久、使用方便等，但缺点是需克服皮肤的屏障作用，要求具有一定的黏附力和透皮率［1-3］。适宜的黏附力是贴膏剂发挥疗效的必要条件，但目前质量标准中控制黏附力的贴膏剂屈指可数，主要与现行《中国药典》中黏附力测定方法存在不可量化、重现性较差等缺陷有关［4］。

黏附力测定第四法是《中国药典》2015年版新增的方法，具有自主专利技术［5］，通过全新研制的黏着力自动监控检测仪进行测定。该仪器由压辊、拉杆、支架、夹具、传感器、传动装置和电机等部分组成，测定时通过对压辊和拉杆施以固定的水平（2 000±20）g拉力，保证压辊匀速地从被夹具固定住的贴膏剂黏性面上滚过，拉力传感器记录每个时间点的拉力，平均值即为黏着力。

本研究采用黏着力测定法，对多品种贴膏剂的黏着力进行研究。贴膏剂有橡胶膏剂、凝胶膏剂（又称巴布膏剂）和贴剂等3种剂型［4］，本研究中共对66批橡胶膏剂、19批凝胶膏剂和3批贴剂的黏着力进行了研究。结果研究结果表明，尽管橡胶膏剂和凝胶膏剂黏着力大小差别较大，但黏附力测定第四法较前3种方法更能客观地评价贴膏剂敷贴于皮肤表面黏附力的大小，重复性好，操作方便，试验结果采用力的数值量化表示，较为准确直观，是一种理想的黏附力测定方法。

1 仪器与材料

黏着力自动监控检测仪（天津天河分析仪器有限公司）；ST100-0.05Tb刮制条式水平仪（锦州市荣昌水平仪制造有限公司）；CP224S型电子分析天平（德国赛多利斯公司）。

本研究共收集16家企业（用字母区分）的88批样品，具体见表1，橡胶膏剂、凝胶膏剂和贴剂的自编号分别用字母X、N和T加数字来表示。无水乙醇为分析纯（上海振兴化工一厂）；超纯水（自制）。

表1　贴膏剂样品信息及黏着力测定结果Tab.1 Informatlon of catap lasm sam p les and determ lnatlon resu lts of thelr adheslve forces

2 方法与结果

2.1 黏着力测定方法

2.1.1 测试条件 为保证结果的可比性，研究中固定了测试环境条件为室温18～25℃、相对湿度为40％～70％，试验前将贴膏剂（连同包装材料）于上述条件下放置2 h以上。另外，固定仪器测定模式，设定压辊前行速度为600 mm/min、后退速度为21 mm/min。

2.1.2 预处理 根据供试品厚度，选择相应的夹具。用蘸有无水乙醇的擦拭材料擦洗压辊和夹具，用干净的无尘布仔细擦干，反复清洗3次以上，直至压辊和夹具经目测检查达到洁净为止。

2.1.3 装片 供试品裁剪成长度不低于6.0 cm，宽度不低于3.5 cm的尺寸，按测试要求，将供试品有弹力一边或弹性大的一边与上样模块长边同向，黏性面向上，待用压条分别压住供试品后，小心除去盖衬，居中自然放置在夹具底板上，使供试品平整地贴合在底板上，将压板水平压下，用两侧螺栓固定。

2.2 黏着力影响因素的考察

2.2.1 日内精密度试验 选用麝香止痛贴膏（X31）分别在10 d早、中、晚3个时间点进行测定。结果，同一天测得值的相对标准偏差范围为6.9％～18.1％（n =3），不同天黏着力平均值范围为3 685～4 863 mN，说明日内精密度良好。

2.2.2 日间精密度试验 选用麝香止痛贴膏（X31）分别在35 d进行测定。结果，黏着力平均值为4 244 mN，RSD值为14.7％（n =35），说明日间精密度良好。

2.2.3 中间精密度试验 选用骨友灵贴膏、精制狗皮膏、通络祛痛膏、麝香止痛贴膏（X8、X22、X28、X31）4批样品，由两名研究人员进行测定。结果，黏着力平均值（mN，n =5）的相对标准偏差分别为1.7％、0.3％、6.7％、0.4％，说明本方法的中间精密度较好。

2.2.4 仪器通用性考察 分别选择3批橡胶膏剂（麝香止痛贴膏、伤湿止痛膏、舒康贴膏，自编号分别为X31、X41、X59）和3批凝胶膏剂（骨友灵巴布膏、蟾乌巴布膏、复方紫荆消伤巴布膏，自编号分别为N8、N11、N12），在两台仪器上分别进行测试。结果，两台仪器上的测得值基本一致，黏着力平均值（mN，n =5）的相对标准偏差分别为7.4％、1.6％、15.6％、5.6％、17.0％、5.7％，说明仪器通用性可满足测试需要。

2.2.5 测试环境的考察 贴膏剂均由背衬材料、膏料和盖衬材料组成，其中背衬材料有棉布、无纺布、纸等；盖衬材料有防黏纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布等。橡胶膏剂、凝胶膏剂和贴剂所用的基质也不相同，其中橡胶膏剂基质有橡胶、松香、凡士林、羊毛脂等；巴布膏剂基质有阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、甘油等；贴剂基质有乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、硅橡胶压敏胶等［4，6-10］。贴膏剂不同品种所用的材料不同，造成其对测试环境的耐受性也不同，其中温度和湿度对黏着力影响较大。为考察测试环境对贴膏剂的影响，本研究分别选择3批橡胶膏剂和3批凝胶膏剂，考察在不同温度和湿度条件下黏着力的变化，将贴膏剂分别置于低温（4℃，相对湿度为45％）、高温（60℃，相对湿度为45％）、低湿（25℃，相对湿度为18％）、高湿（25℃，相对湿度为88％）条件下24 h，取出后在室温放置2 h以上，平行3份，与正常条件下（25℃，相对湿度为45％，n =5）的黏附力进行比较，结果见表2。

表2　环境条件的测试结果Tab.2 Test results of envlronmental cond ltlons

由表可知，测试环境对凝胶膏剂的影响不大，但对橡胶膏剂影响较大。不同橡胶膏剂在不同温、湿度条件下放置后，黏着力的变化程度不同，可能与膏体的性质有关。因此，为保证试验结果的可比性，必须对测试条件进行规定。

2.2.6 背衬弹力的影响 采用夹具固定贴膏剂黏性面，夹具分为底板和压板两部分，底板为类工字型平板，板中央有两条凸起的平行矩形条，而压板为类十字型平板，板中央有两条平行的空槽。上样时，供试品黏性面向上放置于底板上，压板压下后固定，使供试品黏性面凸出在平行矩形条上，形成测试平面（图1）。

图1　夹具的构造Flg.1 Structure of clam p and sam p lemodu le

该设计采用了斜面楔紧和可随动的平面压持系统，形成理想测试面，可保证黏着力测量过程的稳态运行，避免了因夹持不当造成供试品黏性面不能与平行矩形条全面接触，或因夹持的拉拽造成供试品黏性面的皱折及刮蹭等问题，从而保证测量过程的平稳和数据的可靠。但贴膏剂的背衬材料不同，其弹性也不同，在上样时对供试品黏性面的影响也不同，因此有必要对背衬弹力的影响进行考察。

选取背衬材料有弹性的贴膏剂，进行正常上样和非弹力上样模式进行测定，其中后者是将供试品沿长边方向拉至没有弹性，再进行测定，以此考察消除背衬弹性后对黏着力测定结果的影响，结果见表3。

表3　背衬弹力影响的测试结果（n=5）Tab.3 Test results of dlfferent elastlc lmpacts of backlng materlals（n=5）

2.2.7 辅助材料的测试 部分凝胶膏剂提供了辅助黏贴的材料，即为空白贴剂，帮助凝胶膏剂贴敷于皮肤，从而发挥药效。按照“2.1”项下条件对辅助材料的黏着力也进行了测定，为了与样品进行区别，在自编号后标注F，结果见表4。

2.3 样品测定 按照“2.1”项下条件测定66批橡胶膏剂、19批凝胶膏剂和3批贴剂的黏着力，每批测定5片，以测定结果的平均值为最终结果，并计算RSD值，结果见表1。

3 讨论

3.1 影响黏着力测定结果的因素 本研究通过对3种类型精密度（日内、日间、中间）、不同仪器、测试环境、背衬弹力等易影响黏着力数值的因素进行考察，发现本方法的精密度较好，不用仪器对黏着力测定基本无影响。背衬弹力的考察结果表明，绝大多数正常上样方式的相对标准偏差小于无弹性上样方式，这主要是无弹性上样时需将供试品沿长边方向拉至没有弹性，这个步骤易受不同操作者的影响，因而前者的重现性优于后者，两种上样方式测得黏着力的相对偏差基本均小于20％，结果差异在可接受范围，说明正常上样方式测得值可能包含有一部分背衬的弹性，但影响较小且重复性较好，因此最终采用正常上样方式。测试环境的考察结果表明，其对凝胶膏剂的影响不大，但对橡胶膏剂影响较大，不同橡胶膏剂在不同温、湿度条件下放置后，黏着力变化程度不同，可能与膏体的性质有关，为保证实验结果的可比性，第四法中要求“测试前应将贴膏剂（连同包装材料）于室温为18～25℃、相对湿度为40％～70％条件下放置2 h以上”非常必要。

表4　凝胶膏剂中辅助材料的测试结果（n=5）Tab.4 Test results of hydrogel plaster supportlng materlals（n=5）

3.2 黏着力限值的制定 贴膏剂中通常存在4种作用力:（1）初黏力。指贴膏剂黏性表面与皮肤在轻微压力接触时，膏体对皮肤的黏附力，即初始的剥离抵抗力；（2）黏着力。指贴膏剂黏性表面与皮肤在充分接触后产生的连接力，是贴膏剂黏性表面与皮肤抵抗分离的能力；（3）内聚力。指贴膏剂膏体内部存在的凝聚力，即结合力，是一种能使贴膏剂在使用、拉伸、剪裁或受外部环境影响条件时，保证膏体完整的一种重要作用力；（4）黏基力。指贴膏剂的膏体与背衬之间的结合力，也称抛锚力，是防止膏体与背衬分离的力。性能良好的贴膏剂，4种作用力必须满足黏基力＞内聚力＞黏着力＞初黏力［11-13］。本研究所测黏着力的限值应满足上述关系，并根据样品测定结果、人体实际使用效果及舒适度，参考国内外知名企业生产的贴膏剂黏着力测得值进行限值的制定。

统计66批橡胶膏剂、19批凝胶膏剂的黏着力测定结果（图2、图3），发现大部分橡胶膏剂的黏着力在3 000～6 000 mN，这区间的橡胶膏剂经人体试贴后，能较好地与皮肤黏贴，剥离时没有痛感，是满足4种作用力大小关系的理想贴膏剂，另参考某知名企业（字母H）的产品，发现大部分均在该范围内，说明一般情况下，橡胶膏剂的黏着力最好控制在该范围内。国产凝胶膏剂的黏附力基本在1 000 mN以下，人体试验显示这类贴膏剂无法与皮肤完全黏贴，进口凝胶膏剂（自编号N17～N19）的黏着力在1 000～2 000 mN，能与皮肤较好黏贴，说明凝胶膏剂正常黏附力值应在1 000 mN以上。

图2　橡胶膏剂黏着力的分析结果Flg.2 Analytlcal results of adheslve p lasters' adheslve forces

3.3 4种黏附力方法比较 《中国药典》2010年版黏附力测定法项下共收载了3种方法［1］，从不同的角度和层面反映各种贴膏剂的黏性。第一法（初黏力的测定）主要针对凝胶膏剂中的巴布膏剂，系采用斜坡滚球测定，根据供试品黏性面能够粘住的最大球号钢球，评价贴膏剂与皮肤表面的黏性大小，为测定初黏力；第二法（持黏力的测定）主要用于橡胶膏剂和贴剂，系采用砝码悬挂法，根据供试品滑移的位移量或脱落的时间，评价贴膏剂与皮肤表面的黏力，为测定持黏力；第三法（剥离强度的测定）用于贴剂，系采用拉力试验机将供试品黏性面进行剥离，主要是考察贴剂与皮肤表面黏力的牢靠程度。本实验对这3种方法也进行了考察比较，发现其优点为简便易行，缺点为重现性差，其中第一法和第二法因为测量指标非量化指标，而且实验中影响因素较多，导致结果的重复性较差；第三法仅适用于贴剂，而且实验材料对结果影响较大，方法重现性较差；新建的第四法操作简便准确，而且重现性较好。

图3　凝胶膏剂黏着力的分析结果Flg.3 Analytlcal results of gel-unguentum s' adheslve forces

3.4 部分国产贴膏剂质量问题 贴膏剂作为一种透皮给药制剂，必须通过黏附于皮肤上才能发挥疗效，因此黏附力是极为重要的一项质量衡量指标。66批橡胶膏剂的结果显示，有的黏着力较小，无法一直黏附于皮肤上，治疗效果较差；有的黏着力过大，除去时皮肤不适。本研究发现，同一企业生产的同一品种橡胶膏剂的批间差异过大，甚至有的样品批内差异也较大，可能与样品生产时涂布不均匀或样品本身不均匀有关，说明部分橡胶膏剂质量不稳定，亟需加以严格控制。

凝胶膏剂的测定结果显示，国产凝胶膏剂的质量堪忧，与进口（N17～N19）黏附力方面的质量差距较大，普遍存在黏着力较小的情况，均需使用辅助材料黏贴（其黏着力值基本在1 500～3 000 mN之间），与凝胶膏剂定义不相符。这与我国凝胶膏剂生产技术不成熟、基质品种和规格相对单一、中药基质复杂等因素有关［14-16］，故提高国产凝胶膏剂的质量任重而道远。

黏附力测定法第四法（黏着力的测定）能准确测定贴膏剂的黏附力，在研制过程中能有效反映出不同基质配比对黏附力的影响，通过本方法对贴膏剂的质量进行有效监测有望提升国产制剂的水平。

致谢:本研究在天津天河分析仪器有限公司配合下完成。

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［质 量］

Studles on adheslon method of cataplasm s

LU Ji-wei1， XIA Jing1， QIU Jia-si1， REN Zhong-yuan2， QIAN Zhong-zhi2， JIShen1*
（1.Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203，China；2.The State PharmacoPoeia Commission of P.R.China，Beijing 100061，China）

ABSTRACT:AIM To detect the qua1ities of cataP1asms according to the fourth method（determination of adhesive Power）avai1ab1e in Chinese PharmacoPoeia（2015 edition）.METH0DS The adhesive forces of66 batches of adhesive P1asters，nineteen batches of hydroge1P1aster，and three batches of sticking P1asters were examined. We considered the inf1uence due to the instrumenta1Precision and universa1ity，temPerature and humidity on adhesive forces.RESULTS The e1ements of temPerature and humidity were found to be significant in affecting the adhesive forces.Adhesive P1asters varied considerab1y in the adhesion forces.And the 1ow adhesive forces genera11y existed in hydroge1P1asters.C0 NCLUSI0N Ho1ding advantages in terms of simP1e oPeration，good reProducibi1ity and high accuracy，themethod is suitab1e to identify the cataP1asm adhesion force.

*通信作者:季 申（1963—），女，主任药师，从事天然药物质量控制研究。Te1:（021）50798195，E-mai1: jishen2013@163.com

作者简介:陆继伟（1977—），女，硕士，副主任药师，从事天然药物质量控制和有害残留物研究。Te1: 13916835446，E-mai1: 1ujiwei1011@163.com

基金项目:《中国药典》2015年版通则专项研究课题（2013）

收稿日期:2015-08-17

中图分类号:R944

文献标志码:A

文章编号:1001-1528（2016）02-0309-06