骨化三醇联合碳酸镧治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的疗效观察*

李长红，蔡天蕊，赵春艳，杨悦，牛效清，张浩，张国艳，王振

（1.佳木斯大学附属第一医院 肾内科，黑龙江 佳木斯 154000；2.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000）

继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见严重并发症之一。SHPT在慢性肾衰竭终末期表现更加明显。近年来，随着血液透析技术的发展及患者透析龄的延长，SHPT发病率越来越高，在我国维持性血液透析患者甚至高达86.55%[1]。慢性肾衰竭SHPT主要表现有骨痛、骨骼畸形、皮肤瘙痒、转移性钙化等，已经成为终末期肾衰竭血液透析患者心脑血管事件和死亡的独立危险因素[2-5]。目前针对SHPT的发病机制及诊治的研究越来越引起国内外学者的重视。本研究旨在观察骨化三醇冲击疗法联合碳酸镧治疗血液透析继发中重度甲状旁腺功能亢进症的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取佳木斯大学附属第一医院肾内科进行规律血液透析的尿毒症患者60例。入选标准：①年满18周岁，行规律血液透析3个月以上，每周3次规律血液透析，每次透析4 h；②患者血甲状旁腺素（iPTH）水平300～1 000 pg/ml；③3个月内未接受过磷结合剂和维生素D类似物的治疗；④所有患者均签署知情同意书。排除标准：①患有原发性甲状旁腺功能亢进症；②患有严重的心血管系统疾病、呼吸、消化系统疾病；③患有恶性肿瘤；④患有炎症性疾病正处于活动期；⑤透析间期体重控制非常差；⑥营养不良；⑦有意识障碍、精神系统疾病。

1.2 分组

60例患者随机分为A1组（骨化三醇冲击治疗加碳酸镧组）A2组（单纯骨化三醇冲击治疗组）和A3组（骨化三醇常规治疗组），每组各20例。治疗前各组患者年龄、性别、透析龄、血肌酐、iPTH、血钙、血磷等指标比较差异无统计学意义。

1.3 治疗方法

A1组和A2组患者透析后当晚根据血iPTH值口服骨化三醇2～4 μg，2次/周；A1组患者同时口服碳酸镧，500 mg，3次/d。A1组患者组和A2组患者骨化三醇根据每月复查iPTH结果调整剂量，如果出现iPTH下降，但未达标者则延迟2周调整骨化三醇至相应组别剂量，达标者仍继续骨化三醇冲击治疗2周后调整剂量为维持量0.25 μg/d。将150 pg/ml＜iPTH＜300 pg/ml认定为达标，或冲击治疗满18周。A3组患者常规口服骨化三醇0.25 μg/d；血钙低于1.9 mmol/L患者口服碳酸钙1.5 g/d。所有患者治疗前及治疗后每月晨空腹采血，观察血清钙、磷、iPTH，计算钙磷乘积。实验中止标准：①出现严重不良事件；②患者强烈要求退出。

1.4 统计学方法

数据分析均采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，不同时间的比较采用重复测量设计的方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.0125。

2 结果

2.1 各组治疗前后血iPTH比较

各组治疗前后血iPTH比较采用重复测量设计的方差分析，结果：不同时间点的血iPTH有差异（F=33.530，P=0.000），不同处理组的血iPTH有差异（F=18.730，P=0.000），不同处理组的血iPTH变化趋势有差异（F=4.330，P=0.001）。见表1。

表1 各组治疗前后血iPTH比较 （n =20，pg/dl，±s）

表1 各组治疗前后血iPTH比较 （n =20，pg/dl，±s）

组别0个月1个月3个月6个月A1组642.23±236.35480.62±176.68267.64±139.96230.38±96.70 A2组650.37±243.25570.58±181.34450.26±120.78408.25±106.60 A3组659.28±218.63641.36±229.49631.84±208.96620.45±213.52

2.2 各组治疗前后血钙比较

各组治疗前后血钙比较采用重复测量设计的方差分析，结果：不同时间点的血钙无差异（F=1.800，P=0.175），不同处理组的血钙有差异（F=6.000，P=0.001），不同处理组的血钙变化趋势无差异（F=0.290，P=0.941）。见表2。

2.3 各组治疗前后血磷比较

各组治疗前后血磷比较采用重复测量设计的方差分析，结果：不同时间点的血磷有差异（F=52.660，P=0.000），不同处理组的血磷无差异（F=1.390，P=0.247），不同处理组的血磷变化趋势有差异（F=4.180，P=0.001）。见表3。

表2 各组治疗前后血钙比较 （n =20，mmol/L，±s）

表2 各组治疗前后血钙比较 （n =20，mmol/L，±s）

组别0个月1个月3个月6个月A1组1.87±0.171.97±0.422.08±0.352.09±0.21 A2组1.89±0.231.91±0.212.05±0.242.03±0.24 A3组1.88±0.161.86±0.281.97±0.291.99±0.16

2.4 各组治疗前后血钙磷乘积的比较

各组治疗前后血钙磷乘积比较采用重复测量设计的方差分析，结果：不同时间点的血钙磷乘积有差异（F=185.100，P=0.000），不同处理组的血钙磷乘积有差异（F=22.700，P=0.000），不同处理组的血钙磷乘积变化趋势有差异（F=31.750，P=0.000）。见表4。

表3 各组治疗前后血磷比较 （n =20，mmol/L，±s）

表3 各组治疗前后血磷比较 （n =20，mmol/L，±s）

组别0个月1个月3个月6个月A1组2.33±0.491.99±0.261.81±0.301.70±0.32 A2组2.46±0.572.51±0.622.58±0.372.76±0.48 A3组2.58±0.712.61±0.222.51±0.282.54±0.27

2.5 治疗后iPTH达标率比较

A1组和A2组治疗1、3和6个月比较不同时间iPTH达标率差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1、3和6个月同一时间的不同组间比较iPTH达标率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 各组治疗前后血钙磷乘积的比较（n =20，mmol2/L2，±s）

表4 各组治疗前后血钙磷乘积的比较（n =20，mmol2/L2，±s）

组别0个月1个月3个月6个月A1组4.27±0.273.97±0.423.18±0.353.19±0.11 A2组4.19±0.334.21±0.214.35±0.244.36±0.19 A3组4.32±0.264.36±0.284.27±0.194.29±0.16

表5 治疗后iPTH达标率比较 [n =20，例（%）]

3 讨论

SHPT是SKD常见并发症[6]，其原因在于CKD患者长期进行性的钙磷代谢紊乱以及骨化三醇、甲状旁腺素分泌异常[7]。SHPT可表现为低血钙、高血磷、iPTH升高、免疫力下降、肾性贫血加重[8]。本研究中发现，维持性血液透析患者中53%血iPTH超过300 pg/ml，同时存在不同程度的低钙血症及高磷血症，且高磷血症发生率高达80%，远远超过低钙血症的发生率30%。另有多项研究[9-10]指出，骨化三醇冲击治疗SHPT常发生难以控制的高磷血症、钙磷乘积增高而迫使治疗受阻。这主要是由于骨化三醇促进肠道对钙磷的吸收以及肾小管对钙磷的重吸收，故而加重异位钙化的风险[11]。所以本实验更重视冲击治疗前及冲击过程中血磷的控制。本实验中A1组患者给予骨化三醇冲击加碳酸镧降磷治疗，治疗后血磷下降，而A2组患者单纯骨化三醇冲击治疗，血磷较治疗前有所升高，而且A1组患者治疗后血钙磷乘积低于同期A2组。这与周巧巧[10]等的研究结果一致。周巧巧等的研究中指出在冲击治疗过程中，未服用碳酸镧的患者血磷升高而不得不减少骨化三醇治疗剂量或终止治疗方案，而钙磷乘积是预示异位钙化风险的可靠指标[12]。本实验进一步证实，骨化三醇的冲击治疗同时联合碳酸镧，可以有效地预防血磷升高，并治疗高磷血症，降低钙磷乘积，从而降低异位钙化的风险。

骨化三醇能够抑制甲状旁腺腺体的分泌功能，从而降低血iPTH浓度，达到治疗SHPT的目的[13]。本实验中，单纯骨化三醇冲击治疗可降低血iPTH浓度，而骨化三醇冲击治疗加碳酸镧组患者可更有效的控制SHPT，总有效率达90%。高磷血症可独立于低钙血症和低维生素D活性而直接刺激甲状旁腺素的合成，本实验进一步证实控制血磷可有效降低血iPTH。本实验中的骨化三醇常规治疗组不能有效降低iPTH，分析其原因可能是由于常规剂量骨化三醇治疗仅是一种生理替代治疗，基础剂量的血药浓度不足以抑制过多的甲状旁腺素的分泌。大剂量的骨化三醇冲击治疗使血1，25（OH）2D3浓度升高，能更有效地抑制甲状旁腺的细胞增殖，减少甲状旁腺素的产生，从而降低血甲状旁腺素的浓度[9]。由此可见，骨化三醇冲击联合碳酸镧治疗SHPT优于单纯骨化三醇冲击，而骨化三醇常规治疗不能控制已发生的中重度SHPT。

骨化三醇可以促进肠道对钙的吸收。本研究中，骨化三醇冲击治疗后血钙虽然有上升，但均在正常范围，而且根据最新KDIGO CKD-MBD2016指南限制应用含钙磷结合剂，仅针对血钙低于1.9 mmol/L的患者给予碳酸钙口服，治疗结束时发现各组的血钙差异无统计学意义，这表明在冲击治疗同时根据血钙水平选择性补钙，可有效避免血钙升高，减少异位钙化的风险。

结果表明，骨化三醇冲击治疗加碳酸镧组在1和3个月iPTH治疗均呈下降趋势，而到6个月时仍下降，但下降不再明显。可以进一步观察到冲击治疗1个月已明显有效，至3个月时基本达到目标值。用药到6个月时90%患者iPTH已达标，仅给予骨化三醇0.25μg/d的维持量，所以不再有明显下降。对18周骨化三醇冲击加碳酸镧治疗仍不能达到目标值的患者，进一步可能加用钙敏感受体激动剂，符合手术指证的可考虑手术治疗[14]。

本研究在达到目标值后骨化三醇延迟2周减量直至维持量，所以并没有观察到有患者出现反弹现象。这与以往阳雨颀等[9]的研究不同，该组实验中治疗达标后直接调整剂量为0.25 μg/d，部分患者3个月后便出现反弹。本实验表明，骨化三醇冲击治疗达相应目标后仍延迟2周减量可有效预防iPTH反弹。但冲击治疗时间以及减量所产生的远期获益及不良反应发生情况仍需长期大样本的临床观察。有研究建议定期间断进行冲击治疗[12]，这是考虑到由于骨化三醇在体内转化的半衰期相对较长，血药浓度相对稳定。

综上所述，对于300 pg/ml＜iPTH＜1 000 pg/ml的终末期肾衰竭血液透析合并中重度SHPT患者给予骨化三醇冲击联合碳酸镧治疗可以有效降低血iPTH、降低血磷及钙磷乘积，延长冲击治疗时间，并且延迟减量可以有效预防反弹。骨化三醇冲击治疗达到相应治疗目标后延迟2周减量，可有效避免因减量过快引起的反弹。对个别通过骨化三醇冲击联合碳酸镧治疗仍不能控制的SHPT患者，应考虑加用钙敏感受体激动剂或手术治疗。