通络开痹片辅助治疗类风湿关节炎疗效及对患者ACPA、CRT、MyD88蛋白表达水平的影响*

陈永辉，丁利伟，王 迪

河南省许昌市中心医院骨外科(许昌 461000)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)属于自身免疫性疾病，临床表现为侵蚀性、对称性小关节为主的炎症。临床以指关节、掌关节、腕、肘和足趾关节受累为主，随着病程的发展还可累及颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节等。中、晚期RA患者常表现为关节强直和掌指关节半脱位。RA患者还可出现皮下结节、心、肺和神经系统功能障碍。我国RA患病率在0.2%～0.4%之间[1]。RA患者发展到晚期丧失劳动力，患者生活质量低下，给患者及家庭带来沉重的负担。目前RA尚无根治方案。临床常规治疗RA的方式是药物控制炎症反应、缓解关节症状为主，但长期服用非甾抗炎药物、抗风湿药物会对消化系统如胃肠道、肝及泌尿系统的肾脏功能产生不利影响，不能久用。对于严重变形、累及心肺等系统者可实施手术治疗[2-3]。治疗RA的主要药物种类。类风湿关节炎属中医“痹症”、“尪痹”范畴，机体因受到风、寒、湿、热起病，根据临床证候可分为寒湿阻络、湿热痹阻、寒热错杂、肝肾两虚、瘀血痹阻等证尪型[4]。其中寒热错杂、瘀血痹阻为临床RA最为常见的证候类型。中医药在治疗RA方面有悠久历史。通络除痹是中医治疗RA的基本原则[5]。中医药虽然能达到标本兼治的效果，但起效慢，西药是针对性的调节异常指标，具有对症、起效快的特点。本研究采用治疗痹症中药通络开痹片辅助西药治疗RA，以期达到标本兼治的效果，疗效较好，现将结果报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年1月至2017年1月收治的246例符合纳入条件的类风湿关节炎患者。纳入条件：①符合RA中西医诊断标准；②年龄18-65岁；③入组前1个月未采用药物治疗；④无其它自身免疫性疾病；⑤无多种药物过敏史，对非甾抗炎药物、抗风湿病药物无过敏；⑥符合RA药物治疗指征；⑦中医辨证为：寒热错杂、瘀血阻络者；⑧患者及家属了解参加此次研究利弊，并愿意配合研究各项取样检测工作，签署知情同意书。排除标准：①严重心血管系统、泌尿系统、血液系统、神经系统疾病者；②妊娠期、哺乳期女性；③RA急性发作或符合手术治疗的重症RA患者；④有认知功能障碍或者精神系统疾病，无法理解配合用药方案者。随机分为对照组和观察组，每组123例。对照组中男58例，女85例；年龄31～65岁，平均(43.47±6.43)岁；RA病程1～8年，平均(4.43±0.57)年；中医辨证分型：寒热错杂74例、瘀血痹阻49例。X线RA分期构成：Ⅰ期23例，Ⅱ期59例，Ⅲ期41例。观察组中男56例，女87例；年龄28～65岁，平均(43.41±6.45)岁；RA病程1～7年，平均(4.40±0.54)年；中医辨证分型：寒热错杂72例、瘀血痹阻51例。X线RA分期构成：Ⅰ期21例，Ⅱ期60例，Ⅲ期42例。两组患者性别、年龄、病程、中医辨证分型构成、X线RA分期构成比较差异无统计学意义(均P>0.05)，可参与对照研究。

诊断标准：符合中华医学会2010年制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中对RA的诊断：①晨僵；②关节炎症区域≥3个；③手关节炎；④对称性关节炎；⑤类风湿结节；⑥RF阳性；⑦影像学改变。首次诊断符合上述条中的至少4条并排除其他关节炎症，6周后仍然符合4条及以上者，则确诊为RA。

2 治疗方法 两组患者均采用常规西药治疗。所有患者入组治疗后，每月检测一次血常规、肝肾功能，每周电话了解患者药物不良反应情况。

2.1 对照组治疗方案：选择抗炎、止痛、退热的非甾抗炎药物美洛昔康片(国药准字H20020217，规格：7.5 mg/片，用法及剂量：口服， 2片/次， 1次/d，根据治疗后反应，剂量可减至1片/次， 1次/d)、改善病情药物柳氮磺吡啶肠溶片(国药准字H31020557，规格：0.25 g/片，用法剂量：从小剂量逐渐加量，可从每次口服250-500 mg开始，每日3次，之后渐增至750 mg，3次/d。如疗效不明显可增至每日3 g)联合治疗。连续治疗60 d，主治医生根据患者病情严重程度、耐受性、临床症状改善情况、药物不良反应情况等调整用药剂量及药物品种。

2.2 观察组治疗方案：在对照组治疗基础上加用通络开痹片(国药准字Z19990061，药物成分：马钱子粉、川牛膝、当归、全蝎、红花、木瓜、荆芥、防风。规格：薄膜衣片:0.31g/片)治疗，用法及剂量：晚饭后服。3片/次， 1次/d；连续治疗60 d。

3 观察指标 对两组患者临床疗效进行评估并比较，比较两组患者治疗前、后临床症状中医评分、ACPA、CRT、MyD88蛋白表达变化。

3.1 临床疗效判断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中对RA疗效判定标准，显效：主要症状、体征整体改善率≥75%,血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常；进步：主要症状、体征整体改善率≥50%,血沉及C反应蛋白有改善。有效：主要症状、体征整体改善率≥30%,血沉及C反应蛋白有改善或无改善。无效：主要症状、体征整体改善率<30%,血沉及C反应蛋白无改善。临床总有效率=显效率+进步率+有效率。

3.2 RA中医临床症状评分标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中对RA患者临床症状分级量化表测评患者治疗前、后的中医症状关节疼痛、关节肿胀、发热、关节压痛、关节发热、关节屈伸不利等进行分级量化测评，每以临床症状按照严重程度分为轻、中、重度，分别赋值为1分、2分、3分。得分越高，中医临床症状越严重。

3.3 ACPA、CRT、MyD88蛋白表达检测：所有患者分别于治疗前、后取静脉血检测ACPA、CRT、MyD88蛋白表达。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 完成治疗后，观察组疾病总有效率明显高于对照组(P<0.05),见表1。

2 两组患者治疗前后中医症状评分比较 两组患者治疗后关节疼痛、肿胀、发热、压痛、屈伸不利、关节发热症状评分较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较(分)

注：组内与治疗前比较，*P<0.05;治疗后与对照组比较，#P<0.05

3 治疗前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白表达比较 两组治疗后ACPA、CRT、MyD88蛋白表达均较治疗前有明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

4 药物不良反应比较 两组患者治疗过程中均未收集到严重不良反应，一般不良反应率比较差异无统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 治疗前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白阳性表达率比较(%，n=123)

注：组内与治疗前比较，*P<0.05;治疗后与对照组比较，#P<0.05

表4 两组患者药物不良反应比较[例(%)]

讨 论

类风湿关节炎属中医痹病范畴，痹病是中医理论中的一大类疾病。风、寒、湿侵袭机体导致机体肢节疼痛、屈伸不利，是痹症的主要临床表现。RA具有发病率高、致残率高的临床特点，需要长期、规范用药改善关节症状。西药治疗RA主要选择非甾抗炎类药，这类药物长期使用副作用多，药物不良反应率高，对合并有肝肾功能障碍、其他自身免疫系统疾病患者使用受限。中医治疗RA有悠久的历史。针对痹症的治疗以通络开痹为基本原则[7]。

现代病理研究显示，RA患者的发病靶器官是关节滑膜。RA患者的关节滑膜细胞因感染不明确的细菌代谢物后形成自身免疫性缺陷，导致关节软骨，导致关节结构破坏，关节功能发生障碍。RA患者关节滑液、血液中的分子层面分析结果显示，抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体(ACPA)、钙网织蛋白(CRT)、髓样分化因子88(MyD88)蛋白在关节滑膜发生自身免疫损害中发挥了重要作用[8]。髓样分化因子88为接头分子，其在免疫应答中发挥重要作用，与相关的T0ll受体共同完成免疫应答过程，在RA的发生与发展中出现异常表达。抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体已被临床证实广泛存在于RA患者的血液、关节滑液及软骨组织表层中[9]。在RA患者关节滑膜自身免疫障碍过程中发挥一定的作用。抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体作为一种诊断、评估RA预后的灵敏指标，获得国际医学界公认。CRT是是存在与内质网的一种钙结合蛋白，广泛存在于细胞质、细胞表面、血清及细胞外基质，广泛参与机体的免疫调节、自身免疫反应及新生血管过程。这些指标目前均明确与RA患者病情严重程度密切相关[10-11]。

本研究采用通络开痹片辅助西药治疗RA患者，结果显示，通络开痹片可有效改善类风湿关节炎患者临床关节症状、降低对关节组织有损害的蛋白质表达水平，安全可靠地提升临床疗效。非甾抗炎药物可快速改善关节的炎症状态，达到解热止痛的目的。抗风湿药物虽然抗炎和止痛作用较弱，但其可有效延缓风湿病的发展进程[12-13]。这些药物对迅速缓解患者病情起到关键作用。通络开痹片组方为：马钱子粉、川牛膝、当归、全蝎、红花、木瓜、荆芥、防风。方中马钱子、川牛膝属中医通痹要药，具有通络止痛，散结消肿之功效，是治疗风湿顽痹，麻木瘫痪，跌扑损伤，痈疽肿痛、类风湿性关节痛要药[14]。在方中处于君药地位。当归、红花均为中医经典的活血祛瘀要药，在方中处臣药位置，全蝎具有息风止痉，通络止痛，攻毒散结之功效，达到通络除痹的效果[15]。木瓜具有祛湿舒筋的功效，荆芥、防风相须为用具有祛风胜湿作用。上述诸药合用共奏祛风通络止痛、活血化瘀、消痈散疖的功效，针对性治疗寒热错杂、瘀血痹阻型类风湿关节炎[16]。西药治标、中药标本兼治的治疗方案，对提升RA患者的临床疗效、降低RA病理物质的水平效果明显，且为明显增加患者的药物不良反应。

综上所述，通络开痹片可有效改善类风湿关节炎患者临床关节症状、降低对关节组织有损害的蛋白质表达水平，安全可靠地提升临床疗效，对RA患者具有较高的临床价值。

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