补脾益肾清利法联合雷公藤多苷片治疗慢性肾小球肾炎临床研究*

周 婷，孟令栋，蒋红心，黄 萍，廖建春，沙 鑫，刘晓静

江苏省扬州市中医院 (扬州 225002)

慢性肾小球肾炎是由多种原因、多种病理类型组成的原发于肾小球的一组免疫炎症性疾病。本病病情迁延，病变缓慢进展，临床治疗效果欠佳，是我国导致肾功能衰竭的首要病因[1-2]。中医将其归于“慢肾风”、“水肿”、“尿血”、“腰痛”等范畴，本病发生与外邪侵袭、内伤脾肾有关，形成本虚标实、虚实夹杂的诸多证候。本虚证中最常见的是脾肾气虚证，多项研究认为标实证以湿热证发生率最高[3]。雷公藤多苷片是一种新型的中药免疫抑制剂，近年大量研究证实雷公藤具有较强的抗炎、免疫抑制作用[4]，因其存在的毒副反应，所以对治疗肾小球性蛋白尿是一把双刃剑。我们采用补脾益肾清利法(肾炎Ⅰ号方)联合雷公藤多苷片治疗慢性肾小球肾炎属脾肾气虚兼夹湿热证患者，临床疗效好，毒副反应低，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 80例患者均为2015年7月至2017年4月在本院门诊及住院的患者，根据随机对照原则，分为治疗组和对照组各40例。治疗组中男17例，女23例，年龄28～70岁，平均年龄(47.75±11.19)岁；病程1～6年，平均(2.42±1.75)年；女性患者中，45岁以上15例，已绝经6例。对照组中男18例，女22例，年龄27～69岁，平均年龄(47.80±11.36)岁，病程1～5.5年，平均(2.21±1.66)年；女性患者中，45岁以上14例，已绝经7例。两组患者的性别、年龄、病程、实验室指标等一般资料进行对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准： 西医诊断参照2003年中国中西医结合肾病专业委员会在肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会上拟定的慢性肾小球肾炎诊断标准[5]。

中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》中慢性肾炎中医证候诊断标准[6]：脾肾气虚证：主症：腰脊酸痛，疲倦乏力，或浮肿，纳少或脘胀；次症：大便溏，尿频或夜尿多，舌质淡红、有齿痕，苔薄白，脉细。湿热证：主症：皮肤疖肿、疮疡，咽喉肿痛，小溲黄赤、灼热或涩痛不利，面目或肢体浮肿；次症：口苦或口干、口粘；脘闷纳呆，口干不欲饮，苔黄腻，脉濡数或滑数。注：脾肾气虚证候和湿热证候分别具备主症1项及次症1项，或次症2项可诊断为脾肾气虚证兼湿热证。

纳入标准：符合慢性肾小球肾炎西医诊断标准；中医辨证符合脾肾气虚证兼湿热证的证候诊断标准；肝、肾功能、血常规各项指标正常；年龄18～70岁；患者知情同意。

2 治疗方法 治疗组予补脾益肾清利法联合雷公藤多苷片，中药由本院中药房提供。药物组成：生黄芪、土茯苓各30 g，生薏苡仁、石韦各20 g，党参、茯苓、杜仲、仙灵脾、怀牛膝、生槐米、丹参各10 g，鹿含草、青风藤、白花蛇舌草各15 g，山萸肉12 g，五味子6 g(肾炎Ⅰ号方)，以上中药为颗粒剂，每天1剂，加温开水400 ml冲匀，分两次服；同时予雷公藤多苷片(批号150421)每次20 mg，每天3次口服。

对照组予雷公藤多苷片，每次20 mg，每天3次口服。

两组均给予相同的基础治疗：①低盐饮食：食盐的摄入量限制为3g/d，有明显高血压或水肿者,限制盐摄入量至2g/d以下。②金水宝每次0.99g，每天3次口服。③缬沙坦80mg，每天1次口服。④血压控制目标值设为125±5/75±5mmHg，血压不能达标者加用钙通道阻滞剂氨氯地平片或硝苯地平控释片口服。

两组疗程：两组疗程均为12周。治疗期间如出现肝功能异常，加用保肝降酶药物：复方甘草酸苷片或联苯双酯滴丸，如转氨酶升高超过正常值两倍以上则停服雷公藤多苷片。如出现血WBC下降，加用升血细胞药物：利可君片，如血WBC下降至<2.5×109则停服雷公藤多苷片。

3 观察指标 ①24h尿蛋白定量及尿常规测定：治疗前和疗程结束后分别测定24h尿蛋白定量。每两周查一次尿常规，包括尿蛋白定性、尿红细胞、隐血。②肝功能(ALT、AST)、肾功能(Scr、BUN)、血常规(WBC、PLT)测定：治疗前和疗程结束后分别测定ALT、AST，Scr、BUN，WBC、PLT。治疗期间每月监测一次肝功能、肾功能、血常规。③主要相关症状和体征观察：观察两组患者治疗过程中主要相关症状和相关体征的变化，并随时记录。④不良反应观察：观察两组患者治疗过程中的不良反应，并随时记录。

4 疗效标准 疾病疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中慢性肾炎的疗效判定标准进行评定[6]。①临床控制：24h尿蛋白定量正常；水肿等临床症状与体征完全消失，肾功能正常；②显效：24h尿蛋白定量减少>50%以上；水肿等临床症状与体征基本消失，肾功能正常或基本正常；③有效：24h尿蛋白定量减少<50%；水肿等临床症状与体征明显好转，肾功能正常或有改善；④无效：临床表现与上述实验室检查均无改善或加重。以临床控制+显效+有效合并计算总有效率。

证候疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中“慢性肾小球肾炎症状分级量化表”[6]，包括相关的症状、体征等，其程度分为“轻、中、重”度，分别对应“2、4、6”分，进行统计，舌脉具体描述不计分。

判定标准：①临床痊愈：中医症状与体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。②显效：中医症状与体征明显改善，证候积分减少≥70%。③有效：中医症状与体征均有好转,证候积分减少≥30%。④无效：中医症状与体征均无明显改善甚或加重，证候积分减少不足30%。

计算公式:(尼莫地平法)证候疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%

5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对所采集的数据进行统计分析，计算资料用卡方检验，计量资料用t检验，非正态分布或方差不齐时，采用配对符号秩和检验。根据检验所得的P值，以P<0.05作为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率85.0%，对照组总有效率72.5%，治疗组总有效率显著优于对照组(P<0.05)，见表1。

2 两组中医证候疗效比较 治疗组总有效率87.5%，对照组总有效率70%，治疗组总有效率显著优于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组总有效率比较，*P<0.05

表2 两组中医证候疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

3 两组中医证候积分比较 两组治疗后中医证候积分较治疗前均有明显下降(P<0.01)；两组治疗后比较，治疗组较对照组下降更显著(P<0.01)，见表3。

4 两组治疗前后24h尿蛋白定量比较 两组治疗后24h尿蛋白定量较治疗前均有明显下降(P<0.01)；两组治疗后比较，治疗组较对照组下降更显著(P<0.01)，见表4。

5 两组治疗前后肾功能(Scr、BUN)比较 两组治疗后Scr、BUN均在正常范围内变化，与本组治疗前比较Scr、BUN均有降低(P<0.05)；与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表3 两组中医证候积分变化比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

6 两组治疗后不良反应情况比较 治疗组肝功能异常(转氨酶升高)发生率明显低于对照组(P<0.05)，其他不良反应两组对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表4 两组24h尿蛋白定量变化比较(mg)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

表5 两组肾功能(Scr、BUN)变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，P>0.05

表6 两组治疗后不良反应情况比较[例(%)]

注： 两组治疗后，出现转氨酶升高的不良反应比较，△P<0.05；其他不良反应比较，P>0.05

讨 论

慢性肾小球肾炎基本的临床表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压及不同程度的肾功能减退。其中蛋白尿既是肾脏病变的显著标志，也是加速肾脏病情进展的重要的危险因素之一。持续的蛋白尿会损伤系膜细胞，诱发其增生、硬化；同时肾小管上皮细胞负责重吸收蛋白质，由于蛋白尿过多，在此过程中肾小管上皮细胞负担过重，导致溶酶体活性增加，从而损伤肾小管上皮，甚至诱发肾间质炎症、细胞浸润以及纤维化，最终导致慢性肾炎患者进入终末期肾病阶段[7]。目前西医治疗蛋白尿主要采用激素、免疫抑制剂及ACEI/ARB类药。但激素、免疫抑制剂仅用于部分中等量以上蛋白尿的患者，且需要结合肾脏病理检查，由于疗程长、副作用多，限制了临床使用。

雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根，性味苦寒，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛等功效。其有效成分雷公藤甲素、雷公藤红素及雷公藤甲素衍生物-雷公藤氯内酯醇具有强大的抗炎抗癌活性[8]。雷公藤多苷片是从雷公藤植物当中提取分离的，目前该药已作为一种免疫抑制剂被证实具有较好的控制蛋白尿的作用，可以有效治疗多种原发和继发性肾小球疾病。其降低蛋白尿的机制在于它能够抑制免疫，抗炎症反应，保护足细胞骨架蛋白，诱导系膜细胞凋亡等[9]，但是目前报道其不良反应较多，主要包括肝脏损伤、血细胞降低、月经紊乱等[10]。

根据慢性肾小球肾炎的临床表现，中医认为本病病机属本虚标实、虚实夹杂之证，本虚主要是肺、脾、肾三脏亏虚，标实主要有水湿、湿热、瘀血。蛋白是人体的精微物质，脾虚失于运化、统摄无权，肾虚失于封藏，则精微下泄而出现蛋白尿；脾肾虚损，导致其他脏腑的功能失调，酿生水湿、湿热、瘀血等病理产物。其中肾病与水湿关系密切，水湿不去可酿生湿热，或感受外邪湿与热合，湿热伤脾、脾失健运，湿热伤肾、肾气不固，均致精微下泄。湿热灼伤肾络，肾络失和，则血不归经，出现血尿；久病入络、久病必瘀，肾络瘀阻又会导致其他脏腑的功能紊乱。湿热之邪胶着、黏滞，是造成本病逐渐加重、反复发作、长期不愈的主要病理因素。由此可见脾肾气虚、湿热内蕴是慢性肾小球肾炎最主要病理机制。

据此，我们采用中医中药补脾益肾清利法(肾炎Ⅰ号方)治疗慢性肾小球肾炎属脾肾气虚兼夹湿热证者。方中生黄芪为君药，其味甘，性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有补气升阳、健脾补中、益卫固表、利水消肿、托毒生肌等功效。黄芪治肾有四个方面，一是直接补肾脏元气；二是补中升气，使肾受萌；三是益肾气化阴；四是补气利水，助膀胱气化。黄芪的化学成分之一黄芪皂苷可抑制人肾小球系膜细胞增殖，抑制基质过度生成和下调细胞表面β-整合素mRNA的表达。臣以党参、苡仁、茯苓益气健脾，利水渗湿，其中党参具有增加机体抵抗力、辅助降压、改善造血功能的作用[11]；薏苡仁渗湿、健脾、除痹，性微寒而不伤胃，能益脾而不滋腻，为一味清补之品；茯苓包含的茯苓多糖硫酸酯可以减少肾衰竭大鼠的尿蛋白排泄，而且茯苓多糖可以通过提高小鼠组织中SOD水平，从而起到抗氧化、抑制细胞凋亡，减轻小鼠肾损害的作用。山萸肉、杜仲、仙灵脾补肾填精，山萸肉善于补益肝肾、收敛固精，为平补阴阳之要药，药理研究证实山萸肉具有抗实验性肝损害作用，山萸肉环烯迷萜总苷对实验性糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变有较好的防治作用；杜仲为补肝肾，强筋骨之剂，具有降血压、降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化、保肝护肾、抗骨质疏松等药理作用；仙灵脾有温肾壮阳、强筋骨、祛风湿之作用，“补命门，益精气，坚筋骨，利小便”，善补而不峻，助阳而不伤阴，药理研究表明，其具有降低胆固醇、抗骨质疏松、抑制肾间质纤维化等作用。怀牛膝活血通经、利关节、强腰膝、利尿通淋，能补能泻，其“性善下行”，可引药直达病所。石韦、土茯苓、蛇舌草清热利湿，泄浊解毒，其中石韦“主劳热邪气，五癃闭不通，利小便水道”，可利水渗湿，泄肾与膀胱之湿热，使浊毒从小便而出；土茯苓味甘、淡、平，功能解毒，除湿利关节，为治湿邪之要药；蛇舌草功可清热解毒、利湿通淋，现代研究[12]发现其具有增强免疫、抗肿瘤、抗衰老的等作用。鹿含草、青风藤祛风除湿,活血通络，鹿含草善入肝、肾二经，又具有补肾强骨之功效；现代研究者从青风藤中提取多种植物碱，发现具有明显抗炎、免疫调节、保肝、抗病毒、降血压等多种功效[13]。生槐米清热凉血、清肝泻火，据现代药理研究其具有降血压作用[14]。五味子益肾固涩，滋阴养肝，其具有保肝及抑制尿蛋白排泄作用，相关药理研究证实五味子可以恢复紊乱的肝小叶结构，减轻脂肪肝变性程度[15]。配以丹参活血化瘀可以改善肾小球内的高凝状态，其中黄芪—丹参药对是补气与活血的经典组合，黄芪擅于“气”，丹参重于“血”，有研究显示黄芪、丹参药对[16]具有扩张血管，降低肾脏血流阻力，改善肾小球毛细血管内高灌注、高压力及高滤过作用。

本研究结果显示，补脾益肾清利法(肾炎Ⅰ号方)联合雷公藤多苷片治疗脾肾气虚兼夹湿热证的慢性肾小球肾炎，临床疗效显著，具有较好的降低尿蛋白、保护肾功能、改善相关症状和体征作用。主要的不良反应有肝功能异常、血白细胞减少、女性月经紊乱或闭经。其中肝功能异常和白细胞减少的病情程度较轻，经对症治疗均能改善，未影响继续治疗用药。女性月经紊乱或闭经发生率比较高，也可能与入选的女性患者已进入围绝经期者比率高(占未绝经女性患者的52.94%)有关。表明：补脾益肾清利法(肾炎Ⅰ号方)联合雷公藤多苷片治疗慢性肾小球肾炎的蛋白尿疗效显著，且能降低药物性肝损害的发生率，值得临床运用。

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