贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗复发胶质母细胞瘤

李庆岗，刘 锐，张剑宁

胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是恶性程度最高的胶质瘤，具有发病率最高、侵袭性最强的特点。替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是最新一代的烷化剂，TMZ联合放化疗是GBM的标准治疗新方案，但仍有部分患者复发[1]。复发GBM生长速度更快、侵袭性更强、预后不良、手术无法彻底切除，也无理想的化疗方案，需要寻找新的治疗方法。血管异常增生是GBM的重要病理特征，抑制肿瘤血管异常生成能够阻断肿瘤快速生长，甚至直接杀灭肿瘤细胞[2]，因而抗肿瘤血管生成药物成为治疗恶性胶质瘤的有效方法之一，逐渐引起临床学者的广泛关注。本研究观察抗血管生成靶向药贝伐珠单抗联合细胞毒性化疗药TMZ胶囊治疗复发GBM，获得良好的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析海军总医院2014年6月—2015年12月收治的28例符合入组标准的复发GBM患者的病例资料，男性18例(64.29%)，女性10例(35.71%)，年龄28～65(47.4±6.4)岁，病灶部位：颞叶12例(42.86%)，额叶10例(35.71%)，顶叶5例(17.86%)，枕叶1例(3.57%)。

1.2 入选标准 ①均经过手术治疗，术后病理组织学证实为GBM，术后均已行标准放化疗治疗，且经MRI检查证实肿瘤复发，瘤周水肿较重；②预计生存期≥3个月；③符合化疗的指征和基本要求；④有MRI上的可测量病灶；⑤既往无脑栓塞和脑出血病史，无严重高血压病史，无严重术后并发症(包括颅内血肿、严重颅内感染等)。

1.3 治疗方法 所有患者术后均接受贝伐珠单抗联合TMZ方案治疗，第1天至第5天口服TMZ 150～200 mg/m2，28 d为1个周期，监测中性粒细胞计数、血小板数，根据监测结果调整下一周期的给药剂量，最低不得小于100 mg/m2；静脉滴注贝伐珠单抗5 mg/kg，根据患者耐受程度控制滴注时间30～90 min，每14天1次。

1.4 观察指标 按照实体瘤治疗疗效评价标准评价近期客观疗效，分为完全缓解、部分缓解、病情稳定、病情进展，计算缓解率。治疗前、治疗后出现病情进展之前进行卡氏评分(Karnofsky performance scale，KPS)和生活质量(quality of life,QOL)评分。药物毒性评价标准采用世界卫生组织抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准。

1.5 随访 本研究通过主动随访与被动随访方式获取患者的生存信息。主动随访是通过电话等联系方式获取患者的生存信息，被动随访即通过医院内信息系统所记录的患者就诊资料获取其生存信息。同时研究起始日期定义为患者第1次贝伐珠单抗注射液治疗日期，存活患者观察截止日期为2016年12月31日，死亡患者截止日期即为患者死亡日期。

2 结果

全部患者均完成至少2周期的化疗治疗，总共完成治疗周期134个，平均4.8个。28例患者中获完全缓解(complete remission，CR)2例(7.14%)，部分缓解(partial remission，PR)9例(32.14%)，病情稳定(stable disease，SD)12例(42.86%)，病情进展(progression disease，PD)5例(17.86%)，缓解率为39.28%。中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)5.7个月(95%CI=3.8～6.7)，中位总生存期(overall survival，OS)7.2个月(95%CI=4.6～7.7)。治疗后KPS评分及QOL评分均较治疗前明显提高，差异具有统计学意义(P<0.05),表1。主要不良反应包括骨髓抑制19例(67.86%)和胃肠道反应12例(42.86%)，其中Ⅰ级(23.40%)，Ⅱ级(14.72%)，Ⅲ级(2.30%)，无Ⅳ级,表2。

表1 治疗前至病情进展之间KPS评分及QOL评分比较

注:与治疗前比较，*P<0.05

表2 不良反应发生情况

3 讨论

复发GBM临床治疗难度高，传统细胞毒药物的化疗效果不是非常理想，且单纯给予化学治疗易出现耐药，寻找一种更加有效的治疗方案成为临床工作中遇到的棘手问题。TMZ是一种新型烷化剂，胶质瘤化疗的较好选择之一，获得国内外诸多临床研究证实，对恶性脑胶质瘤的总体有效率约为45%[3]。GBM是一种高度血管化肿瘤，内皮细胞增殖所致的新生血管丰富程度与胶质瘤的生物侵袭性、恶性程度密切相关，肿瘤内的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)过度表达，且GBM恶性程度越高，VEGF的表达随之增高[4],因而，抑制肿瘤区新生血管内皮细胞生成成为肿瘤治疗的一个重要策略。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，能够通过破坏肿瘤组织内的新生血管，抑制肿瘤血管快速增殖，从而降低肿瘤侵袭力，阻断肿瘤快速生长或杀灭肿瘤细胞[5],半衰期约20 d[6]。Hofer等[7]研究表明，单药贝伐珠单抗能够延长复发高分级胶质瘤患者的中位生存期，10%患者的KPS评分较干预前明显升高，同时贝伐珠单抗联合化疗药物能够提高化疗药物治疗效果，优于单一化疗药物的治疗效果。Chinot等[8]使用贝伐珠单抗联合TMZ治疗胶质瘤，结果表明，贝伐珠单抗增加了肿瘤对TMZ的药物治疗敏感性，提高了TMZ抗肿瘤作用。项威等[9]研究显示贝伐珠单抗对放疗后血管源性脑水肿引起的颅内压增高有快速缓解作用。

本研究回顾分析了28例复发胶质母细胞瘤采用贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗，缓解率为39.28%。中位无进展生存期5.7个月，中位总生存期7.2个月。不同患者治疗效果存在一定差异，原因可能是肿瘤不同部位、不同时期的生物学行为存在差异，手术切除程度差异也导致残余肿瘤对放化疗的敏感度出现差异，不同的年龄、治疗前的KPS评分也是影响化疗效果差异的原因。治疗后KPS评分及QOL评分均较治疗前明显提高，表明贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗有效改善患者生存质量。

本研究中，贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗的主要不良反应包括骨髓抑制19例(67.86%)和胃肠道反应12例(42.86%)，多为Ⅰ级(23.40%)和Ⅱ级(14.72%)，Ⅲ级较少(2.30%)，无Ⅳ级。贝伐珠单抗联合替莫唑胺治疗安全性良好，副作用可控，无不能耐受患者退出的研究病例,但仍有小部分患者会出现严重的不良反应[10]，且会出现耐药[11]，宜制定个体化治疗方案，降低严重不良反应发生率。

综上所述，贝伐珠单抗联合替莫唑胺胶囊治疗复发GBM临床疗效确切，不良反应可耐受，可作为优选的治疗方法。

【参考文献】

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