健脾益肾化瘀方联合地屈孕酮治疗复发性流产及对NK细胞和高凝状态的影响*

张 虹 陈祥艳

浙江省温州市中医院 浙江 温州 325000

复发性流产是妇科临床常见疾病，目前认为与免疫因素、遗传因素、生殖道异常及感染、内分泌异常、宫颈机能不全因素关系密切[1]。随着人工流产术的广泛开展，本病发生率逐渐升高，研究显示可高达10%～15%[2]。孕激素外源性摄入是本病的常用治疗手段，地屈孕酮是最接近天然的孕激素，对于RSA有较好的疗效，目前使用较广泛。近年来，有越来越多研究证实了免疫功能失调、高凝状态在不明原因性复发性流产发病中起到关键性作用[3]。笔者在常规治疗基础上联合健脾益肾化瘀方效果显著，并观察其对NK细胞百分比检测及高凝状态的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：将2016年3月至2017年3月因复发性流产（中医诊断为脾肾两虚型）于本院妇科就诊的90例患者纳入研究，随机数据表法分组。对照组45例，年龄22～36岁，平均29.76±4.67岁；病程16～37个月，平均24.70±4.59个月；自然流产次数2～5次，平均4.26±0.27次。观察组45例，年龄22～38岁，平均29.43±4.49岁；病程15～40个月，平均24.29±4.82个月；自然流产次数2～6次，平均4.37±0.25次。两组一般情况比较，无显著差异（P＞0.05）。

1.2 诊断标准：妊娠28周前的自然流产连续3或3次以上。妊娠标准：有停经史，尿妊娠试验阳性，子宫彩超提示宫内妊娠，孕囊内卵黄囊及胚芽发育与孕周相符[4]。脾肾两虚证：主症：为复发性流产；次症：①夜尿频多；②双膝酸软；③月经色暗或夹血块；④头晕耳鸣；⑤便溏或少食则腹胀；⑥舌质淡胖暗淡或有瘀斑，苔薄白，脉沉涩或细滑[5]。确诊时符合主症，并满足一项及以上次症并符合舌脉即可。

1.3 治疗方法：对照组：自妊娠第35～36天时开始口服地屈孕酮10mg（荷兰SolvayPharma，注册证号H20130110），每天2次口服，间隔12小时，服用至妊娠第12周。观察组：联合健脾益肾化瘀方。方药：黄芪30g，枸杞15g，桑寄生、续断、丹参、女贞子、杜仲、当归、茯苓、白术、鸡血藤、益母草各15g，炙甘草6g。入院第1天开始口服，每日1剂。每次150ml，每日2次。与对照组同步用药。1.4 观察指标：两组治疗前后孕酮（P）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白原及NK细胞百分比情况。清晨空腹采集肘静脉血，高凝状态指标采用全自动血凝仪（法国STAGO公司）测定，NK细胞采用流式细胞仪，均由本院检验科统一检测。对患者随访至分娩，观察妊娠结局，妊娠确诊均经彩超及HCG检测，其中妊娠成功例数包括早产及足月产。1.5 统计学方法：采用SPSS22.0进行统计分析，以P＜0.05差异统计学意义。本研究中各计量资料符合正态分布，±s表示，t检验。两组间独立样本t检验，组内配对t检验。

2 结果

2.1 两组P、D-二聚体、纤维蛋白原改善情况：见表1。

表1 两组P、D-二聚体、纤维蛋白原改善情况(±s)

表1 两组P、D-二聚体、纤维蛋白原改善情况(±s)

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

2.97±0.61 2.04±0.37#*对照组观察组45 45 65.72±15.43 65.83±15.65 132.42±15.56#178.8±10.63#*6.32±0.45 6.36±0.50 2.13±0.41 0.97±0.25#*4.16±0.72 4.20±0.78

2.2 两组血清NK细胞百分比改善情况：见表2。

表2 两组血清NK细胞百分比改善情况(±s，%)

表2 两组血清NK细胞百分比改善情况(±s，%)

注：与对照组比较，*P＜0.05。

对照组观察组45 45 39.36±3.52 39.15±3.29 38.20±2.16 19.15±3.28*

2.3 两组妊娠结局比较：见表3。

表3 两组妊娠结局比较

3 讨论

本病隶属于中医学“滑胎”范畴。中医学认为，本病病性本虚标实，以脾肾两虚为本，夹瘀为标。肾为先天之本，藏精，主生殖，脾为后天之本，主运化，肾气虚弱则冲任不固，则胎元不固易发生胎动不安及胎漏，甚者可致滑胎。脾气亏虚，失于固摄则胎元不固加之后天水谷不能充分运化为水谷精微，则胚胎失去濡养则亦导致胎动不安。杨宗孟认为，孕育之根本在于肾，荣养之源泉在乎脾，而于论治本病之时，既要重视肾气的调养，也不可忽视脾气的培补[6]。党慧敏等[7]强调瘀血致病的重要性，肾气亏虚则元气不足，无力推动血行，诱发瘀血形成，瘀血不去新血不生，影响胎儿的荣养而致发育不良甚或停育。笔者认为，治疗时要注重脾肾两虚病机特点，并兼顾瘀血，脾肾充足的气血运行通畅，则瘀血自除。健脾益肾化瘀方方中，黄芪入脾经，为补益脾气之要药[8]，配伍白术、茯苓加强补益脾气之功效，枸杞补肾益精补血；桑寄生补肾养血安胎，续断、杜仲安胎益肾强腰；女贞子滋补肝肾，阴阳互济以充肾气，当归、鸡血藤补血养血且化瘀血，起到去瘀而不伤正，促进气血调和的作用；益母草活血化瘀，与丹参合用共奏活血化瘀功效；瘀不阻脉络，则气血调达，甘草调和药性。全方共奏充先天，补后天，补益脾肾化瘀通络之功效。

有文献称复发性流产患者的NK细胞毒性无论在孕前还是孕期均高于正常妊娠者[9]。亦有研究报道高凝状态是导致RSA的重要因素之一，D-D是血浆中的纤维蛋白原在凝血酶的作用下形成的纤维蛋白单体，机体高凝状态时数值显著升高。D-二聚体及纤维蛋白原的量增加使流产患者继发性纤溶能力增强，促使子宫螺旋动脉及绒毛血管血栓形成，减少胎盘血灌注量，导致胚胎功能异常而导致流产[10]。观察结果显示，观察组NK细胞百分比较前降低，证实了NK细胞在RSA中的应用价值。健脾益肾化瘀方的应用有效改善了高凝状态，很可能是取得显著疗效的关键。从妊娠结局角度看，观察组高于对照组，足月产例数亦多。综上所述，健脾益肾化瘀方联合地屈孕酮可有效改善妊娠高凝状态，从而达到改善妊娠结局的目的。

4 参考文献

[1]傅娇，郭慧梅.黄体酮联合寿胎丸加减治疗复发性流产[J].世界中医药，2015，10(5)：720-723.

[2]Rey E，Kahn SR，David M，et al.Thrombophilic disorders and fetal l ss：ameta-analysis[J].Lancet，2003，361(93)：901-908.

[3]李冠华，李军.益气化瘀中药治疗高凝状态自身免疫型复发性自然流产临床研究[J].新中医，2013，45(1)：92-94.

[4]中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，51(1)：3-9.

[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：243．

[6]张新宽，王秋凤．杨宗孟辨治先兆流产的经验［J].辽宁中医杂志，2003，30(10)：788-789．

[7]党慧敏，刘艳巧，刘润侠.补肾活血方联合地屈孕酮对复发性流产患者临床疗效及Th1/Th2型细胞因子的影响[J].西安交通大学学报(医学版)，2014，5(6)：832-836.

[8]谢一红，胡慧娟.中西医结合孕前孕后并治复发性流产69例临床观察［J].浙江中医杂志，2008，43(8)：457.

[9]Coomarasamy a，Williams H，Truchanowicz E，et al.a Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages[J].N Engl J Med，2015，373(22)：2141-2148.

[10]Giuliani E，Parkin KL，Lessey Ba，et al.Characterization of uterine NK cell in women with infertility or recurrent preg-nancy loss and associated endO-metriosis[J].am J Reprod Immunol，2014，72(3)：262-269.