来曲唑联合坤泰胶囊治疗克罗米芬抵抗的PCOS不孕患者疗效分析

王琴，刘朝霞，赵颖，谢晓英，谢小青

PCOS患者出现不孕现象的主要原因在于排卵障碍，目前临床上解决这类患者妊娠的首选治疗方法是药物促排卵治疗。一线促排卵药物为CC，但约15～25%的PCOS患者使用CC持续无排卵即CC抵抗[1]。临床上比较常用的另一类口服促排卵药物为LE，它属于芳香化酶抑制剂，具有促排卵成功率高，对子宫内膜影响小等特点。坤泰胶囊为纯中药制剂，研究显示其可改善子宫内膜容受性，有助于胚胎着床[2]，增加PCOS患者排卵率及妊娠率[3]。本研究分析LE联合坤泰胶囊治疗CC抵抗的PCOS不孕患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 按照知情告知自愿原则选择2015年4月～2017年10月于本院诊断为CC抵抗史的PCOS并不孕患者105例为研究对象，年龄20～35岁，不孕年限1～6年，体重指数（BMI）19～28，均行子宫输卵管碘油造影提示子宫形态容积正常、双侧输卵管通畅，各项免疫指标均阴性（如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体），经预处理后促排卵周期的月经第2～4 d抽血查性激素、泌乳素、游离甲功三项水平均在正常范围。所有研究对象均无生殖器炎症、生殖器畸形、肿瘤等，并且男方精液检查正常，夫妻性生活正常。将105例患者随机分为两组，①对照组50例：单纯给予LE治疗；②观察组55例：LE联合坤泰胶囊治疗。两组患者的年龄、不孕年限、孕次、BMI、基础性激素水平等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

PCOS的诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；③卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10 ml。以上3条中符合2条，并且排除了其他高雄激素的疾病，即可诊断PCOS[4]。

不孕症的诊断标准：育龄期的女性，如果未采取任何避孕措施，有正常的性生活，同居1年未妊娠者诊断为不孕症[5]。

CC抵抗：月经第5天开始口服CC 50 mg/d共5 d，第10天阴道超声监测卵泡发育情况，至20 d左右未见成熟卵泡，无排卵或内膜增厚不明显（小于5 mm），CC加量至150 mg/d仍未见优势卵泡，连续运用3周期无排卵者[1，6]。

1.2 治疗方法与观察指标 两组患者均从月经第5天开始口服LE 5 mg/（次·d）促排卵（江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991001），共5 d。观察组同时口服坤泰胶囊（贵阳新天药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20000083），4粒/次，3次/d，直至确定妊娠或助孕失败月经来潮。月经第12天常规阴道超声监测患者卵泡发育情况，取卵泡的最大切面两条相互垂直的径线的平均值为卵泡大小，同时记录卵泡数目、子宫内膜厚度及子宫内膜类型。如果此时有直径大于10 mm的卵泡则视为优势卵泡，阴道超声继续监测直至其发育成熟。若此时无优势卵泡发育则肌注尿促性素（HMG）75 U/（支·d），连用3 d后复查阴道超声，若仍无优势卵泡则以37.5 U每7天加量1次，用药至出现优势卵泡后继续此剂量肌注直至卵泡发育成熟，并记录HMG用量。当卵泡直径＞16 mm时，每天测尿LH，LH阳性或卵泡直径＞18 mm后肌肉注射绒促性素（HCG）10 000 IU（珠海丽珠集团），HCG日由专人负责行宫颈黏液InSler评分，同时指导患者注射HCG后24 h和48 h同房。注射HCG后3 d阴道超声监测排卵情况，排卵后每天口服黄体酮胶囊0.2 g共14 d给予黄体支持。14 d后测血HCG确定是否妊娠，35 d后阴道超声提示宫腔内孕囊回声见或未见原始心管搏动及异位妊娠定为临床妊娠。排卵后14 d如果血HCG大于正常值，之后监测出现下降现象直至月经来潮，即发生在月经前期的流产定义为生化妊娠[7]。超声下子宫内膜形态分为A、B、C 3种类型[8]。

1.3 统计学方法 本研究数据均用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组成熟卵泡数、排卵率、HCG日子宫内膜情况比较观察组HCG日子宫内膜厚度、A型率、宫颈黏液InSler评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组和对照组的成熟卵泡数、排卵率和HMG总用量对比，差异无统计学意义。两组患者中对促排卵药物无反应的均为2例，见表1。

表1 两组成熟卵泡数、排卵率、HCG日子宫内膜情况比较

2.2 妊娠率比较 观察组的临床妊娠率（25.45%）高于对照组（20.00%），但差异无统计学意义。宫内妊娠者中对照组有1例、观察组有2例患者在孕早期出现先兆流产症状，但均保胎成功。两组患者均无发生OHSS病例，见表2。

表2 两组妊娠率比较

3 讨论

PCOS是一种病因复杂，临床表现多样化的生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌及代谢紊乱性疾病，在无排卵性不孕症患者中约占75%。依靠药物促排卵治疗是目前PCOS不孕症患者首选的治疗方案，但约15～25%的PCOS患者使用一线促排卵药CC后出现持续无排卵现象,即CC抵抗，又称为难治性PCOS。为此类患者寻找合理的治疗方案是临床医生面临的难题。LE属于第三代甾体类芳香化酶抑制剂，它是机体内雄激素向雌激素转化过程中的关键酶，LE通过抑制芳香化酶的作用使机体内雄激素向雌激素转化量减少，体内环境处于低雌激素水平状态，使下丘脑－垂体的负反馈抑制作用解除，这时促性腺激素释放激素（GnRH）分泌,促进卵泡的发育成熟。与CC相比具有半衰期短，不影响雌激素受体等优点，在促排卵方面有较好疗效，是目前临床上治疗排卵异常不孕症的理想药物[9]。LE诱发排卵率高，但排卵后形成的受精卵是否能成功着床，与子宫内膜的容受性密切相关。目前评价子宫内膜容受性常用的指标有子宫内膜厚度、子宫内膜超声类型，子宫内膜血流参数（PI、RI）等[10]。

肾阴不足是中医学认可的导致排卵障碍的根源，坤泰胶囊由一味君药（熟地黄）、三味臣药（黄连、白芍、黄芩）和两味佐药（阿胶、茯芩）研制而成。具体有补肾滋阴养血，调节阴阳平衡及免疫功能的作用[11]。有研究表明坤泰胶囊可改善卵巢微循环，使卵巢组织中性激素受体含量升高，恢复卵巢分泌激素，改善卵巢功能，刺激卵泡的生长发育。另外，坤泰胶囊还可调节机体内激素水平，促进子宫内膜增生，有助于胚胎着床[12-13]。本研究发现两组患者的成熟卵泡数、排卵率、HMG总用量比较差异无统计学意义，但观察组（LE+坤泰胶囊组）患者HCG日的子宫内膜厚度、子宫内膜A型率及宫颈黏液InSler评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），可见坤泰胶囊可提高子宫内膜的容受性，为胚胎着床提供适合的环境。而临床妊娠率比较观察组优于对照组，虽然本研究显示其差异无统计学意义，但经后可通过增大样本量计算累计妊娠率继续观察研究。本研究应用LE联合坤泰胶囊中西医结合治疗CC抵抗的PCOS不孕症患者，价格低廉，服用方法简便，坤泰胶囊作为促排卵辅助药物，有助于改善子宫内膜的容受性，利于胚胎着床，对于提高CC抵抗的PCOS不孕症患者的妊娠率具有重要意义。

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