依托孕烯皮下埋置剂的临床应用

郭李璐，周燕飞，丁虹，王晓兰

皮下埋植避孕是国内外公认的性能优良的高效避孕方法，具有长效、可逆、高效、安全的特点[1-2]。长效单纯孕激素皮下埋植剂属于缓释系统避孕剂中的一种，临床避孕失败率小于1%[3]。传统的皮下埋置剂有6根和2根剂型，单根型的皮下埋置剂依托孕烯于2006年经美国FDA批准上市。不透射线依伴侬是一种新型的单根型皮下埋植避孕剂，2010年在欧盟获批，2011年在美国获批，2013年在中国获批。此种皮埋剂由乙烯－醋酸乙烯酯聚合体作为缓释材料，其内包含68 mg依托孕烯，植入皮下后8小时即达到抑制排卵的浓度，因药物释放量逐年递减，一般有效期为3年。为进一步了解不透射线依伴侬的临床满意度、安全性及避孕效果。本院以200例植入依伴侬（依托孕烯植入剂）皮下埋植避孕剂的妇女进行为期2年的临床观察。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年3月1日～2017年3月1日有避孕需求的妇女200例（180例育龄期妇女，20哺乳期妇女），年龄20～38岁，有正常性生活，已生育或未生育，行妇科检查，宫颈TCT检查，盆腔乳腺B超，血常规、凝血常规、肝肾功能血糖，输血四项检查无异常，排除妊娠，无其他内分泌、免疫、代谢性疾病，签署知情同意书。记录所有妇女的孕产次数、体质量、月经情况、是否痛经、面部痤疮，哺乳妇女哺乳情况等基础状况。于月经第1～5天，在左上臂内侧皮下植入依伴侬皮埋剂。哺乳期妇女尚未恢复月经者，于产后6周～6个月内任意时间植入皮埋剂。

1.2 随访时间及内容 所有育龄妇女植入剂植入后的第10天、第3、6、9、12个月和取出后的1个月进行随访。随访项目包括一般情况、植入部位局部外观情况、阴道出血情况、体质量、哺乳情况、激素相关不良反应等情况。3个月（90 d）为1个观察期。出血模式采用国际妇产联盟（FIGO）2010年标准[4]，①闭经：6个月无出血；②出血期延长：有1次或1次以上出血和（或）滴血＞8 d；③月经频发：周期＜24 d；④月经稀发：周期＞38 d，但＜6个月；⑤出血不规则：最长与最短的无出血和（或）滴血＞20 d。

1.3 取出指征与方法 依伴侬皮埋剂植入满3年、植入期间改要求生育者以及因出血模式改变、体质量增加、头痛等副反应不能耐受者，另外植入期间妊娠者，由计划生育门诊医生按照节育手术常规行皮下埋植剂取出术。术前记录患者月经史、既往史、生育史、上次放置时间、副反应发生情况及本次要求取出原因。

1.4 统计学方法 所有资料录入excle然后进行数据统计。计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验，采用SPSS 19.0软件进行相关数据分析。计量资料自身前后对照比较（如本研究中使用者体质量增加情况），差值服从正态分布选用配对t检验，差值为非态分布则选用配对设计符号秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况 200例植入皮埋剂妇女因植入时间不同，所有妇女第10天均无明显不适，无人出组。随访持续至第1个观察期人数200例，有4例失访；持续至第2个观察期人数154例，其中5例失访；持续至第3个观察期人数116例，其中1例失访；持续至第4个观察期人数76例，无人失访。第1个观察期末总计7例取出皮埋剂，其中3例因全身皮肤过敏、瘙痒取出，2例因体质量增加过快取出，1例因准备怀孕取出，1例出血不规则取出。第2个观察期末总计8例取出皮埋剂，其中3例因闭经取出，1例因准备怀孕取出，4例出血不规则取出。第3个观察期末7例取出，其中3例出血不规则取出，2例因植入部位皮肤瘙痒取出，1例月经稀发取出，1例因闭经取出。第4个观察期末14例取出，其中9例因出血不规则取出，4例因经期延长伴体质量增加取出，1例因影响运动要求取出。出血不规则占取出原因主要，见表1。所有36例取出者，术后1个月随访，所有不满意症状在取出皮埋剂后均消失。

表1 36例皮埋取出者取出原因[n（%）]Table 1 Reasons for subcutaneous implants removal of 36 cases[n(%)]

2.2 过敏反应 截止观察期末一共有10例发生过敏，5例因全身过敏反应严重，影响正常生活取出皮埋剂。其余3例植入部位瘙痒程度轻，未予特殊处理。1例服用抗过敏药物后缓解。另1例瘙痒情况随温度降低可缓解。

2.3 避孕效果 截至观察期末无意外妊娠发生。

2.4 出血模式变化 第1个观察期末，闭经为出血模式改变的最常见表现，占10.20%，其次为出血不规则，占9.18%。第2个观察期末，闭经为出血模式改变的最常见表现，占10.74%，其次为出血不规则，占5.37%。第3个观察期末，闭经为出血模式改变的最常见表现，占13.91%，其次为出血不规则，占6.96%。第4个观察期末，闭经为出血模式改变的最常见表现，占15.79%，其次为出血不规则，占7.90%，见表2。

表2 各观察期受试者使用皮埋剂后出血模式变化[n（%）]Table 2 Changes of bleeding pattern in subjects with subcutaneous implants during each observation period[n(%)]

2.5 体质量变化 针对76例皮埋受试者随访1年，使用皮埋剂前，平均体质量为（54.31±9.03）kg，使用一年皮埋剂后平均体质量为（54.64±8.31）kg，差值不符和正态分布，采用配对设计符号秩和检验比较差异无统计学意义（P=0.225）。

2.6 乳汁变化 随访期间，20例哺乳期妇女植入皮埋剂后第1个观察期母乳喂养次数无明显改变，后期有5例断奶，余未断奶的哺乳期妇女随访至第4个观察期间的奶量有下降，但可能跟哺乳期本身的一个随着时间的推移，内分泌水平发生改变，奶量下降有关。所有哺乳期使用者，植入皮埋剂后每月体检幼儿发育符合中国正常健康儿童体格发育。

2.7 其他 200例使用者在第2个观察期有2例乳房胀痛，1例查转氨酶轻度升高，口服肌苷片、维生素片C治疗复查正常，1例头晕、嗜睡，1例手臂酸胀痛，1例恶心等未予特殊处理。第3个观察期有1例出现焦虑、失眠。持续皮埋剂用至第4个观察期者未出现新的不适。

3 讨论

依伴侬皮下埋植剂植入皮下后通过缓慢持续释放依托孕烯至血液，使子宫颈黏液的黏稠度增加，精子难以进入宫腔；子宫内膜生长受到抑制，受精卵着床受到限制，还可抑制卵巢排卵等，通过这些途径达到避孕目的[5]。研究者Trussell[6]对美国人群各种避孕方式的避孕效果进行了为期3年的累计统计，发现皮下埋植剂妊娠率最低小于0.05%。本研究随访过程中200例使用者无1人意外怀孕，避孕效果较好，与国内外研究相似[7]。出血模式的改变是依托孕烯皮下埋植剂最常见的不良反应，常见有出血期延长、月经频繁、月经稀发、出血不规则或闭经等。原因与子宫内膜在一定高浓度孕激素的长期作用下，导致表浅静脉和毛细血管发生结构改变有关，而不同于平时月经来潮时螺旋小动脉破溃[8]。通过对4个观察期的统计，闭经是皮埋常见的不良反应，出血不规则是使用者要求取出皮埋的主要原因。Mansour D[9]曾表示复方口服避孕药、米非司酮、非甾体类抗炎药等可能对出血期延长、频繁出血有一定疗效。本研究中有使用米非司酮、优思明及葆宫止血颗粒等中成药止血、调节内分泌，止血效果尚可。植入皮埋剂后总的出血模式改变各观察期发生率无明显差异，持续到第4个观察期以闭经模式为主，皮埋取出率18%（36/200）。因此，如何改善皮埋剂对使用者出血模式，尤其是不规则出血的作用，让使用者能更好的接受皮埋剂，还需进一步研究。

皮埋剂对使用者体质量无明显影响。本研究对为期一年使用者实行数据统计，发现前后体质量无统计学意义。观察期中个别植入者体质量增加，考虑跟平时饮食、生活习性、体育锻炼等因素有关。皮下埋置剂不含雌激素，对宫腔形态大小也无要求，国外有研究表示可安全用于哺乳期[10]。本研究的哺乳期女性，术后随访未发现乳汁量及喂养婴儿生长发育异常。

综上所述，依伴侬作为一种新型的长效避孕制剂，避孕效果良好。使用者取出最主要的副作用为阴道不规则出血。个别会出现头晕、过敏等不适，但属于暂时现象，不归于病理。关于皮埋剂的副作用是否可以通过调整所含孕激素剂量来减少发生。尤其阴道点滴出血，是今后的一个研究探索方向。因此在植入皮埋剂前，应充分对使用者进行告知，将可能发生的副作用告知患者，加强宣传教育，做到服务对象知情同意选择采用。植入皮埋剂后，要加强后续的随访及咨询服务，特别是关于副作用的咨询服务，随时了解使用者的使用适应情况及思想动态，及时沟通处理，在尽量不影响使用者身体健康及生活质量的基础上有效避孕。

[1] 李坚.皮下埋植避孕方法临床应用专家共识[J].中华妇产科杂志,2013,48:476.

[2] 于玲,胥玉梅,张艳萍,等.1 056例皮下埋植避孕剂取出原因分[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2016,35(1):29-31.

[3] Staveteig S,Mallick L,Winter R.Uptake and DiscontinuationofLong-ActingReversibleContraceptives(LARCs) in Low-Income Countries[M].Proceedings of the DHS Analytical Studies 54,2015.

[4] Munro GM,Critchley HO,Fraser IS,et al.The FIGO sys-tems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years:who needs them?[J].Am J Obstet Gynecol,2012,207(4):259-265．

[5] Tadesse A,Kondale M,Agedew E,et al.Determinant of Implanon Discontinuation among Women Who Ever Used Implanon in Diguna Fango District, Wolayita Zone,Southern Ethiopia:A Community Based Case Control Study[J].Int J Reprod Med,2017(6):2861207.

[6] Trussell J.Contraceptive failure in the United States[J].Contaception,2004,70:89-96.

[7] Department of Reproductive Health and Research,WHO.WHO避孕方法选用的医学标准[M].国家人口计生委科学技术研究所,译.4版.北京:中国人口出版社,2001:100-112.

[8] Mansour D,Korver T,Marintcheva-Petrova M,et al.The effects of Impanon on menstrual bleeding patterns[J].Eurj Eur Contracep Rep rod Health Care,2008,13(Suppl 1):13-28.

[9] Mansour D,Bahamonds L,Critchley H,et al.The management of unacceptable bleeding patterns inetonogestret-releasing contraceptive implant users[J].Contraception,2011,83:202-210.

[10]ReinprayoonD,TaneepanichskulS,Bunyave-Jchevin S,et al.Effects of the elonogestrel-releasing contraceptive implant(Implanon on pararnelers of bresatfeeding compared to those of an intrauterine device[J].Contraception,2000,62(5):239-246.