国产达沙替尼治疗慢性髓性白血病慢性期疗效及药代动力学研究

2018-06-14蔡涛

中国药业 2018年11期

蔡涛

（中国人民解放军第八二医院，江苏淮安 223001）

慢性髓性白血病（CML）属于骨髓造血干细胞克隆增殖异常产生的恶性肿瘤，根据疾病进程分为慢性期、加速期、急变期3个阶段，其中慢性髓性白血病慢性期（CML－CP）临床表现为白细胞数量剧增、骨髓象增生活跃等，由于此阶段病情尚较稳定，易取得较好治疗效果。人体9号染色体长臂第34段基因（9q34）及22号染色体长臂第 11 段基因（22q11）发生易位[t（9；22）q（34，11）]形成费城染色体（Ph）是 CML 的根本原因[1]，主要通过过度提升酪氨酸激酶活性，造成骨髓造血系统功能紊乱。因此，目前主要采用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗[2]，其中达沙替尼较常用。目前，达沙替尼主要有进口与国产2种制剂，但关于二者的疗效及药代动力学研究较少，本研究中旨在对其进行对比。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 资料与方法

纳入标准：符合CML诊断标准[3]；年龄25～55岁；首次接受TKI药物治疗；预计生存期不短于6个月；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：有TKI药物治疗禁忌证[2]；诊断为加速期或急变期CML；合并肝肾功能障碍或不稳定心血管疾病；妊娠期或哺乳期；中途退出治疗或死亡。

病例选择与分组：选取我院2014年9月至2016年9月收治的CML－CP患者126例，按入院顺序随机分为试验组和对照组，各63例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝63）

1．2 方法

试验组患者予口服达沙替尼片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20133272，规格为每支50mg），每次100 mg，1日1次；对照组患者予达沙替尼片（美国Bristol－Myers Squibb Pharma EEIG，国药准字 H20110425，规格为每片50 mg）口服，每次100 mg，1日1次。

1．3 观察指标

治疗6个月后，常规采患者静脉血于抗凝管，取样，采用血液细胞分析仪分析血细胞组成；另取静脉血样，行常规染色体检查，观察9号及22号染色体易位情况。以标准物质配制一系列梯度浓度的标准溶液，采用高效液相色谱串联质谱法（HPLC－MS／MS）制作外标曲线，嘱试验组患者清晨空腹服药100 mg，分别于服药后15 min，30 min，45 min，1 h，1．5 h，2 h，4 h，8 h，12 h，24 h时常规采静脉血于抗凝管[4]，离心后提取上层血浆，定量稀释浓度后进样HPLC－MS／MS测定血药浓度，拟合出药时曲线，读取药代动力学参数，包括血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1／2）、平均驻留时间（MRT）。

1．4 疗效判定标准

根据中华医学会血液学分会（CSH）2013年制订的CML－CP治疗反应评价标准[5]进行评估。血液学缓解（CHR）：无疾病症状或体征，外周血液无髓性不成熟细胞，血小板计数（PLT）＜ 4．5×1011／L，白细胞计数（WBC）＜1010／L，任意一项不满足则为未缓解。

完全细胞遗传学缓解（CCyR）：Ph＋细胞占比为 0；部分细胞遗传学缓解（PCyR）：Ph＋细胞占比为 1% ～35%；次要细胞遗传学缓解（mCyR）：Ph＋细胞占比为36% ～65%；微小细胞遗传学缓解（miniCyR）：Ph＋细胞占比为66% ～95%；无缓解：Ph＋细胞占比＞95%。细胞遗传学缓解（CyR）＝CCyR＋PCyR＋mCyR。

1．5 统计学处理

采用SPSS 19．0统计学软件分析。计数资料以百分比表示，行 χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，行t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。

3 讨论

随着化工及放射技术产业的飞速发展，人们接触到离子辐射及有害化学物质的机会日渐增多，近年来CML发病率逐年攀升。国内部分地区CML发病率可达0．36‰，占白血病患者总数的 15．2%[6]，且由于其症状变化较复杂，治疗费用较高，一旦进展则治愈率普遍较低，对患者身心健康及家庭负担形成极大威胁。因此，尽早对CML－CP患者进行有效治疗，是提升CML治愈率的有力保障。

表2 两组患者治疗6个月后疗效比较[例（%），n＝63]

表3 两组患者所用制剂药代动力学参数比较（，n＝63）

注：与对照组比较，＃P ＜0．05。

组别试验组对照组Cmax（ng ／mL）207．6 ± 59．4 225．9 ± 65．1 Tmax（h）1．0 ± 0．2 1．0 ± 0．2 t1 ／2（h）5．3 ± 1．4＃4．3 ± 0．8 MRT（h）5．4 ± 1．6＃4．5 ± 1．3

通过造血干细胞移植重建患者免疫系统功能是治疗CML最有效、彻底的方法，但受到供体及移植物抗宿主病（GVHD）的限制[7]，成功治愈且预后良好的病例极少。对于加速期或急变期CML患者，治疗主要围绕控制疾病进程、提升患者生存率等展开[8]，而对CML－CP多采取对症疗法。目前，临床公认的CML－CP治疗药物为TKI类制剂，伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼则是3种最常见的 TKI药物[9]。TKI药物主要通过阻碍Ph表达蛋白过程中三磷酸腺苷（ATP）供能，令酪氨酸激酶活动性降低并持续磷酸化[10]，从而纠正造血系统过度增殖、抗凋亡等异常。多项研究显示，不同于伊马替尼与尼洛替尼，达沙替尼可轻易通过血脑屏障[11]，对中枢神经系统复发CML有突出的预防效果。本研究结果显示，2种达沙替尼制剂治疗效果均较理想，且无明显差异，表明国产达沙替尼疗效确切，对疾病转归有利，与黄晓军等[12]的研究结论一致，可能与2种制剂活性成分完全一致且安全性均属良好有关。由于与血浆蛋白结合率可达96%，达沙替尼表观分布容积（AVD）可高达2 500 L[13]，因而能有效分散于外周血管，提升药物利用率。有研究指出，相同剂量达沙替尼在东方人种体内代谢时间明显长于西方人种[14]，可能与人类各亚种之间代谢酶活性差异有极大关系。本研究结果发现，2种制剂的 Cmax，Tmax水平无明显差异，而国产达沙替尼制剂 t1／2和MRT水平明显较高，提示国产达沙替尼制剂更易在人体内停留，因而药效持续时间较长，有利于加快治疗进程。丁珏芳等[15]研究认为，达沙替尼短期血浆内代谢产品以苯环对位羟基化代谢物（M20）、苯环甲基羟基化代谢物（M24）、羟乙基羧酸化代谢物(M6）等为主，如与氢氧化铝或镁等抗酸物质共同摄入将降低其暴露量，从而抑制代谢反应，维持血药浓度持久稳定。

综上所述，国产达沙替尼治疗CML－CP与进口达沙替尼治疗效果类似，且能维持较长时间的血药浓度，有利于加强药效和加快治疗进程。

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