甲黑素细胞疾病的诊疗技术进展

周园 王大光

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

黑甲多数是由于黑素或含铁血黄素在甲板内沉积引起。甲母痣、甲雀斑样痣、黑素瘤等甲黑素细胞疾病以及甲下出血、外伤、种族、真菌感染等多种原因均可造成黑甲［1⁃2］。甲黑素细胞疾病又可分为良性甲黑素细胞疾病（甲母痣、甲雀斑样痣、色素痣等）和甲黑素瘤。良性甲黑素细胞疾病无明显不良预后，但甲黑素瘤恶性程度大，且常常误诊和漏诊，临床上需要早期发现和治疗［3⁃4］。临床上如何不漏诊黑素瘤，同时保证良性病变不过度医疗导致指（趾）甲的损伤是甲黑素细胞疾病合理诊疗的目的。近年来，新评价体系的出现、皮肤镜的应用以及活检技术给此类疾病的诊断及治疗提供了行之有效的手段，本文就此做一综述。

一、甲黑素细胞疾病的诊断与评估

1.临床评估：区分黑甲良恶性最常见的评估方法是由Levit等［5］提出的ABCDEF标准。A：指发病年龄（age）20～90岁（高峰50～80岁），种族为非裔美国人（African⁃American）、美国土 著人（native American）、亚洲人（Asian）；B：色带、宽度和边 界（band，breadth and border），指棕色或黑色的纵行色素带且宽度≥3mm，边缘模糊或不规则；C：变化（change），指条带迅速变宽或变黑，按甲营养不良治疗无效；D：指（趾）端（digit），指受累部位拇指＞拇趾＞示指，单指（趾）＞多指（趾），优势手多见；E：扩展（extension），指色素侵犯近端和外侧甲皱襞或甲游离缘皮肤；F：家族史（family history），指有发育不良痣综合征或黑素瘤的家族史或个人史。该评价体系中甲色素向甲周皱襞扩散（哈钦森征，Hutchinson′s sign）是诊断甲黑素瘤的重要线索［6⁃7］。值得注意的是，在先天性色素痣、种族型黑甲和外伤所致黑甲等甲良性病变以及儿童黑甲病例中会出现伪哈钦森征［8⁃10］，因此采用单纯的临床评估区分良恶性黑甲是远远不够的。

2.皮肤镜评估：利用皮肤镜观察甲板和甲周组织可以较好地鉴别非黑素细胞性色素沉着性甲病（如甲下出血、感染）和黑素细胞激活、增殖所致的甲黑素细胞疾病，进一步通过条带的颜色则可以深入区分病变是甲黑素细胞的活化还是增殖［11⁃12］（图1）。此外，利用皮肤镜观察甲板游离缘可以评估黑甲色素的来源。如果色素沉着位于甲游离缘的上部说明黑素产生于近端甲母质，若色素位于下部则说明产生于远端甲母质，后者在临床中更为常见［13］。

图1 黑甲的皮肤镜诊断流程［11⁃12，14］

在手术中使用皮肤镜直接观察甲母质具有一定意义。Hirata等［14］由此提出了纵行黑甲的4种甲母质皮肤镜模式：灰色条带模式（黑素细胞活化）、规则棕色条带模式（良性黑素细胞增生）、规则棕色条带模式伴小球或斑（黑素细胞痣）、不规则条带模式（黑素瘤）。但上述4种模式并不适用于所有情况，Göktay等［15］发现，在良性黑素细胞痣如甲下蓝痣等情况下也可出现不规则条带模式，且规则棕色条带模式伴小球可能是只与噬黑素细胞有关的新模式。

虽然皮肤镜对于良恶性黑甲的鉴别是一个有用的工具，但是也存在一定的局限性。皮肤镜观察到的损害是甲板上色素沉积的位置，而非黑素产生的位置［11］。另外对于儿童，甲母痣、甲雀斑样痣等黑素细胞良性病变在皮肤镜下很容易出现不规则颜色、线条、哈钦森征等与成人黑素瘤相关的表现，故皮肤镜的成人标准并不能用于儿童［16⁃17］。皮肤镜下表现为规则棕色条带模式的黑甲病例在组织病理学检查后诊断为原位黑素瘤的案例也有报道，故不能单纯凭临床评估和皮肤镜检查排除甲黑素瘤的诊断［18］。

3.活组织检查：对于任何皮肤镜下表现为不规则模式的甲黑素细胞疾病来说，活检排除甲黑素瘤是必要的［19］。除了皮肤镜下形态学特征外，临床上出现以下情况时也应考虑活检以明确诊断［20］，①50～70岁患者单个指（趾）尤其是发生于拇指（趾）的孤立色素条带；②正常甲板近期突然出现的甲色素沉着；③甲原有色素条带近期突然变黑、变宽或近甲母质处边缘变得模糊；④外伤后出现黑甲但甲下血肿被排除；⑤有黑素瘤家族史或个人史的患者出现黑甲；⑥黑甲伴部分甲板破坏或缺失等甲营养不良的表现；⑦黑甲伴甲周皮肤色素扩散（哈钦森征）。

甲母质的活检技术很多，其选择取决于甲色素条带位置、宽度、深度、起源、有无哈钦森征及恶性可能的大小，恶性黑素瘤可能性的大小是选择活检技术的最重要指标。尽管目前没有足够的文献证据表明黑素瘤的活检会加速其扩散，但活检的一般原则是全层切除并且切缘干净。笔者认为对于黑素瘤可能性较小的患者可采取钻孔活检法、横向切除活检法和削片切除活检法，但同时要保证色素组织切除干净；对于高度怀疑甲黑素瘤的患者，应采取纵行全层切除或直接大范围手术完整切除，术后送病理确诊并按黑素瘤流程进一步处理，改良Mohs显微手术是一种较好的选择。此外，若是皮损范围过大或位于甲下等特殊部位，无法完整切除干净，可采取部分切除全层活检法，注意标本必须达到足够的深度，从而为黑素瘤的分期及后续治疗提供良好依据。

（1）甲板开窗确定黑素来源：临床上，对于难以鉴别色素来源的黑甲病例，在进行甲母质活检前可先采取甲板激光或钻孔开窗技术。甲板开窗后可以鉴别出色素是来源于甲板，还是来源于甲床或甲母质。色素来源于甲板的疾病主要是甲真菌病和甲下出血，如色素位于甲板内或紧贴甲板下，而甲床上无色素性物质，或者有色素样物质但可用纱布擦除（图2）。如确认甲床上有色素组织，则需进一步行甲母质活检。甲板开窗技术可以直观地判断黑甲的色素来源，且不损伤甲母质，不会造成甲板畸形，也没有引起甲营养不良的风险，是临床上一种简单而实用的诊断技术。

（2）钻孔活检法：该法适用于色素条带宽度＜3 mm且色素起源于远端甲母质的情况，此时获得的标本应为色素带起源处的甲母质，并且钻孔深度应到达指骨骨膜［21］。另外笔者认为，钻孔活检法一般用于黑素瘤可能性极小的患者。由于甲单位上覆盖有坚硬的甲板，为了降低钻孔难度，一般采取双钻孔活检法，即先打一个较大的孔（直径取6 mm）移除上方的甲板层，再经此孔打1个较小的孔（一般直径3～4 mm）获取下方甲母质，最后将甲板作为敷料放回原位，以加快伤口的愈合［20］。近来，Gupta等［22］研发的锯齿状电力钻孔机进一步让传统的甲钻孔活检变得省力、高效。钻孔活检法通常不推荐用于宽度＞3 mm的黑甲的诊断评估（即使采取多处钻孔取样），因为钻孔周围一圈可能不能充分取样而遗漏恶性细胞。此外，采取多处钻孔活检也会增加永久性甲营养不良的风险［21］。

（3）横向切除活检法：该法适用于起源于远端甲母质、宽度＞3 mm的黑甲。在甲近端皱襞两边做2个斜行切口后向上揭开甲皱襞，切除近端1/3甲板，充分暴露甲母质，横向切除色素起源的甲母质并注意保持甲半月远端的弧度。同样，活检深度应到达骨膜，并尽量保证黑素细胞组织切除干净。只要不损伤近端甲母质，横向切除活检法仅会引起相关甲板的变薄，但不会造成永久的甲裂缝［20］。

（4）纵行全层切除活检法：该方法适用于甲色素损害起源于近端甲母质且宽度在3～6 mm时，此时可以获得包含甲下皮、甲板、甲床、甲母质、甲皱襞在内的全层甲标本，活检尽量保证黑素细胞组织切除干净，并获得较为可靠的病理结果。若色素条带位于甲中间，则标本切除后造成的创面缺损不能直接缝合，可以进行相邻U形皮瓣移植修复。在一侧甲皱襞做一深达骨面的弧形切口，沿骨面完整分离该侧甲床、甲母质连同部分侧甲襞形成一U形皮瓣，将皮瓣转移至甲中间缺损处并用5⁃0尼龙线缝合甲裂隙。注意皮瓣的甲母质与上方近端甲皱襞的附着，减少术后甲撕脱的风险。侧甲襞的缺损可以在后期达二次愈合［20］。若色素条带位于甲板两侧1/3处时，可以选择侧边纵行切除活检法。标本切除后，先对齐并缝合近端甲皱襞和远端甲下皮的皮肤，再用半埋式水平褥式缝合法缝合侧甲襞与甲板从而重建甲沟，获得较为美观的结果。切除标本时应注意完全切除相关甲母质，防止残留生成甲刺，影响患者生活质量［23］。

图2 甲板开窗技术 术前观（2A）；甲板开窗后见色素位于甲板（2B）

（5）削片切除活检法：该法适用于恶性可能性小、黑斑位于甲板中间且宽度＞3 mm的黑甲或起源于近端甲母质的黑甲。削片切除活检法与横向切除活检法类似，唯一不同的是前者获得的甲母质厚度＜1 mm，减少了术后甲营养不良的风险。但是，对于临床上高度怀疑侵袭性甲黑素瘤的病例，全层甲母质活检是必要的，因为削片切除活检不能提供足够的深度，有可能造成甲黑素瘤的漏诊，耽误患者治疗［21，24］。

二、甲黑素细胞疾病的治疗

甲黑素细胞疾病的治疗主要是针对病因治疗。良性黑素细胞活化或增生引起的黑甲，一般不需要特殊治疗，只需定期随访即可。一旦甲黑素瘤诊断成立，应根据其临床表现、病理结果进行分期［25］，从而制定最佳的治疗方案。传统的截肢手术通过切除全部或部分患肢，最大程度地清除肿瘤组织来防止复发，但是目前并没有证据表明这种手术方式对患者预后更好［26］。甲黑素瘤最常发生于拇指（趾），拇指（趾）的截肢将严重影响患者的手足功能及外观。因此，对于浸润不深或原位甲黑素瘤患者，非截肢的保守性手术加全层皮肤移植无疑是一个好的选择。保守性手术整块切除包括甲床、甲母质、甲板等在内的全部甲附件，切除的组织边缘必须有6 mm以上经组织病理学证实的安全边距。近端甲母质位置较深并且靠近指伸肌健，手术时常常不能切除完全。因此切除的组织必须仔细检查，确保甲母质上皮细胞没有残留。残留的上皮细胞可能导致黑素瘤复发以及甲刺形成。因为近端甲母质与其下骨面十分接近（平均距离大约8 mm），所以部分学者认为应同时切除指（趾）骨表面的小部分组织［27］。切除后的指（趾）端缺损待新生肉芽组织充分形成后，由全层皮肤移植物覆盖达到二期愈合［28］。与传统的截肢手术相比，保守性手术最大程度地保留了患肢的功能，并且达到了较为美观的结果［29］。此外，多项回顾性研究均表明，截肢手术与保守性手术两者之间的生存率没有明显差异［30⁃31］。但是对于浸润深度较深的甲黑素瘤，截肢手术仍然是最佳的选择。

三、总结

甲黑素细胞疾病合理诊疗的目的是达到黑素瘤不漏诊，同时良性病变不过度医疗导致指（趾）甲毁损。皮肤镜的运用可有助于疾病的诊断和评估，但是对于不能完全排除恶性的甲黑素细胞疾病，组织病理学检查仍然是诊断甲黑素瘤的金标准。甲单位的活检技术有很多种，其选择取决于甲色素条带的位置、宽度、深度、起源，有无哈钦森征及恶性可能的大小；黑素瘤可能性较小的患者可采取钻孔活检法、横向切除活检法和削片切除活检法，同时要保证含黑素细胞的组织切除干净；对于高度怀疑甲黑素瘤的患者，应采取纵行全层切除干净或者直接大范围手术完整切除干净，病理检查后行相应治疗。目前非截肢的保守性手术加二期皮肤移植是浸润不深或原位黑素瘤一个较好的选择，但是对于浸润深度较深的甲黑素瘤，传统的截肢手术仍是一线方案。由于样本数及随访时间的限制，保守性手术对患者的远期影响还有待进一步观察。

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