川崎病患儿丙种球蛋白抵抗危险因素分析

王侃 徐建新

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是一类非化脓性的全身性血管炎[1]，主要累及冠状动脉等肌性血管，是目前儿科最常见的获得性心脏病的病因。典型的KD可表现为发热、颈淋巴结肿大、结膜充血等，其最有效的治疗手段为丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）冲击治疗，但仍有10%～20%的患儿出现IVIG抵抗[2]，这部分患儿容易出现冠状动脉病变，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤等，进而导致心肌缺血、心肌梗死，甚至因为巨噬细胞活化导致死亡[3-4]。研究发现 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 等细胞因子参与其中，IL-6被认为是T淋巴细胞和巨噬细胞的关键炎症因子并参与了KD的急性炎症过程[5]。本研究回顾性收集住院KD患儿的临床资料，分析KD发生IVIG抵抗的危险因素，以期对临床诊断和治疗有所帮助。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2007年1月至2016年12月在本院儿科住院的KD患儿240例，男女不限，年龄不限。诊断标准采用2017年美国心脏病协会颁布的KD诊断标准[3]。IVIG抵抗定义：KD患儿在发病10d内接受IVIG 1～2g/kg治疗，无论1次或多次输注48h体温仍高于38℃，或给药2～7d（甚至2周）后再次出现发热，同时至

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。采用多因素logistic回归分析影响IVIG抵抗的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较 两组患儿中性粒细胞百分比、CRP、ALT、白蛋白和IL-6比较差异均有统计学意义（均P＜0.01），而两组患儿年龄、WBC、PLT 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 影响IVIG抵抗的多因素logistic分析 对单因素分析有统计学意义的因素进行多因素logistic分析，结果发现中性粒细胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml为IVIG抵抗的影响因素（均P＜0.01），见表 2。

3 讨论

KD由日本学者川崎富于1967年首先报道，此后在各地区、各种族中均有报道，其发病人种以亚洲裔为主，主要发生于5岁以下儿童，是一种病因不明的急性、免疫性、血管炎性疾病，约15%～20%未经治疗的患儿可发少符合一项KD诊断标准[6]。根据是否存在IVIG抵抗，分为IVIG有效组192例和IVIG抵抗组48例。IVIG购自华兰生物工程有限公司（国药准字S10970032）。

1.2 方法 分析KD患儿临床资料，包括年龄、WBC、中性粒细胞百分比、PLT、C 反应蛋白（CRP）、ALT、血清白蛋白、IL-6水平。生冠状动脉损害，可出现冠状动脉扩张和冠状动脉血栓，心肌梗死和冠状动脉瘤破裂可致心源性休克甚至猝死，因此KD的及时诊治显得极为重要[3]。

表1 两组患儿临床资料比较

表2 影响IVIG抵抗的多因素logistic分析

依据2017年美国心脏病协会的KD治疗指南，在急性期首选的治疗方案为IVIG大剂量冲击及联合阿司匹林同步治疗，在应用时间上尽可能选择10d内，但是5d使用会增加再次使用IVIG的风险，即使如此仍存在为数不少的IVIG抵抗，需要再次使用IVIG冲击及联合糖皮质激素治疗来避免冠脉损害的风险，提早甄别IVIG抵抗的患儿显得尤为重要[3]。

本研究显示中性粒细胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml的KD患儿对单次IVIG输注不敏感，需要再次IVIG冲击，这一结论与Fukunishi等[7]的研究一致，但是也有其他不同发生率的文献报道，如 38.5%[8]或 7.8%[9]，ALT、AST 越高，IVIG抵抗可能性也越大[10]。该类指标的异常提示血管炎症的持续性和严重性，如血清白蛋白降低可能与KD急性期强烈的血管炎性反应导致血管通透性增高外渗有关；发热持续不退合并白蛋白降低的，需要考虑不完全性KD可能，其降低程度可间接反映血管炎性反应的程度，白蛋白水平越低，对IVIG的治疗越不敏感[11]，同时KD的症状出现越早也越容易出现抵抗[12]。很多研究也显示炎性细胞因子如IL-1、TNF-α和IL-6等在KD相关的急性炎症中起核心作用[13]，IL-6是由活化的T细胞、B细胞及巨噬细胞等合成的炎性细胞因子，具有多种生物效应，可刺激免疫反应而导致炎症发生，IL-6的升高与KD的持续发热呈正相关，可以提示炎症的持续性和严重性，过度表达可以导致IVIG抵抗发生的风险[14]。

Kobayashi等[15]进行过IVIG抵抗的风险评估研究，认为76%的KD患儿IVIG治疗有效，治疗无效的为炎症反应过于强烈所致，本研究结论亦是如此，笔者发现IVIG抵抗的患儿普遍存在中性粒细胞百分比、ALT及IL-6等过高、血清白蛋白偏低现象，均提示KD患儿炎症反应过于强烈，因此对于上述指标发生异常的，需要警惕发生IVIG抵抗的风险，值得临床重视。

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