缺血修饰蛋白对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的诊断价值

徐钦星 堵钧伟 张晓燕 蒋建敏 徐则兰

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种常见的慢性睡眠呼吸疾病，OSAHS在成年人中的患病率为2%～4%[1-2]。OSAHS主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和低通气，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡，记忆力下降，并可引起多脏器损害，严重影响生活质量和寿命。OSAHS造成的间歇性低氧能导致体内一系列的氧化应激，是促进心血管疾病发生的重要因素[3]。缺血修饰蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是近年来提出的一种与心肌缺血有关的血清学指标。IMA是一种在缺血导致缺氧、酸中毒、氧自由基损害等因素影响的情况下，人血白蛋白的氨基末端发生一系列化学性质的改变而形成的蛋白[4]。IMA在许多缺血或缺氧性疾病中有着过度表达，被认为是一个与氧化应激相关的血清学指标[5]。本文主要研究OSAHS患者血液中IMA水平的变化，探讨IMA对OSAHS的诊断价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年6月至2015年12月在本院门诊拟诊OSAHS的患者108例。入选标准：（1）年龄18～60周岁；（2）有夜间打鼾症状，伴或不伴有呼吸暂停，临床疑为OSAHS者；（3）既往无冠心病、恶性肿瘤、终末期肾病、慢性肝病、自身免疫性疾病或周围血管病变等疾病史；（4）近1个月内未服用华法林、卡托普利、速尿等影响IMA值的药物服用史。

1.2 分组条件

1.2.1 OSAHS组入组条件 每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI），即睡眠中的呼吸暂停和低通气次数之和≥5次/h，呼吸暂停事件以阻塞性为主，伴打鼾、睡眠呼吸暂停、白天嗜睡等症状。OSAHS组再按病情程度不同分为3个亚组，轻度组：5次/h≤AHI＜15次/h，中度组：15次/h≤AHI＜30次/h，重度组：AHI≥30 次/h。

1.2.2 控制组入组条件 多导睡眠监测结果提示未达到OSAHS诊断标准者。

1.3 方法 所有入选患者均行多导睡眠监测，并于当日19:00及次日7:00于右肘静脉处抽取4ml静脉血置于普通促凝管中，避免摇晃。即刻使用3 500r/min普通离心机（北京时代北利离心机公司）离心15min，取上层血清，保存于-20℃冰箱。

1.3.1 IMA检测方法 采用白蛋白结合钴试验（ACB试验），选用ACB试剂盒（上海微银生物技术公司），试剂盒包括 R1、R2、R3 3 种试剂。取血清样本 100μl，向血清样品中分别加入R1、R2试剂200μl，于超滤离心机（上海安亭科学仪器厂）中10 000r离心20min，取超滤液150μl放入比色杯中，同时加入450μl R3试剂（显色剂），混合反应2min，在GF-EⅡ型生化分析仪（山东高密彩虹分析仪器公司）上测定IMA值（分光光度法原理）。

1.3.2 多导睡眠监测 采用Embletta X100多导睡眠系统（美国邦德安百公司）对患者进行多导睡眠监测。连续进行7h以上的睡眠呼吸监测，包括脑电图、眼电图、颏舌肌肌电图、口鼻气流、心电图、胸腹运动及血氧饱和度。监测指标包括AHI、平均血氧饱和度、最低血氧饱和度、血氧饱和度＜90%等。注意事项：（1）检查当天中午开始勿饮用含咖啡因的饮料（茶、咖啡、巧克力及可乐）；（2）检查前勿饮酒，勿使用睡眠药物（除非这些已成为你每日的常规习惯）；（3）检查当天不要小睡（除非患者已习惯）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，不同时点间IMA水平比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；两变量的相关分析采用Pearson相关；绘制ROC曲线评价IMA对OSAHS的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 本研究共入组108例拟诊患者，根据多导睡眠监测结果，分为OSAHS组63例（其中轻度组10例、中度组17例、重度组36例），控制组45例。两组患者性别、年龄、BMI、血白蛋白水平、高血压病史、糖尿病病史及高脂血症病史比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。OSAHS组患者收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白、TC水平、AHI、血氧饱和度＜90%、最低血氧饱和度、7:00与19:00的IMA水平均明显高于控制组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 各组患者不同时点间IMA水平比较 OSAHS组7:00的IMA水平显著高于19:00的IMA水平，差异有统计学意义（P＜0.01）。在OSAHS组中，轻度组7:00与19:00的IMA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；中度组和重度组7:00的IMA水平显著高于19:00的IMA水平，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。控制组7:00与19:00的IMA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 各组患者不同时点间IMA水平比较

2.3 IMA水平与AHI的相关性分析 在所有入组患者中，7:00及19:00的IMA水平与AHI均呈正相关（r=0.681和 0.583，均P＜0.01），见图 1-2。7:00的 IMA 水平与AHI的相关程度高于19:00。

图1 患者7∶00的IMA水平与AHI的相关性分析

图2 患者19∶00的IMA水平与AHI的相关性分析

2.4 IMA对OSAHS的诊断价值 根据7:00的不同IMA临界值所对应诊断OSAHS的灵敏度和特异度描绘的 ROC曲线，AUC为 0.883，IMA最佳临界值为70.26U/L，以IMA≥70.26U/L为标准诊断OSAHS的灵敏度为0.84，特异度为0.78。根据19:00的不同IMA临界值所对应诊断OSAHS的灵敏度和特异度描绘的ROC曲线，AUC为0.826，IMA最佳临界值为65.60U/L，以IMA≥65.60U/L为标准诊断OSAHS的灵敏度为0.89，特异度为 0.64，见图 3。

3 讨论

目前普遍认为IMA是一个与氧化应激相关的非特异性炎症指标，在许多缺血或缺氧性疾病中有明显升高。IMA最早主要应用在心肌损伤的诊断，是第一个被美国食品药品管理局批准销售的心肌缺血标志物[6]。无论是在急性冠脉综合征，还是稳定的冠状动脉粥样硬化性冠心病，甚至是在急性心力衰竭，都能发现IMA的高表达[7-9]。此后又有学者将IMA应用于周围血管病变的诊断，发现在肠系膜动脉栓塞、肺栓塞、急性脑卒中IMA水平有明显升高[10-12]。近来有文献报道新生儿窒息、一氧化碳中毒能引起IMA显著升高，认为IMA是一个能反应机体缺氧状态的敏感指标[13-14]。

目前IMA与OSAHS的相关性研究并不多，2013年Yang等[15]首次报道了OSAHS患者体内IMA水平（65.10±9.84）U/L 显著高于对照组（47.50±9.16）U/L，以IMA最佳临界值为70.75U/L时，诊断OSAHS的灵敏度为84.4%，特异度为83.3%，并指出IMA水平与AHI呈正相关（r=0.426,P=0.008）。随后 Karamanli等[16]报道也得到类似的结果。最近Dogan等[17]和Sunnetcioglu等[18]分别在此基础上进一步比较了不同严重程度的OS－AHS患者的IMA水平，发现非OSAHS组、轻中度OSAHS组以及重度OSAHS组之间IMA水平差异有统计学意义，认为IMA是一个反映OSAHS严重程度的良好指标。本研究结果提示IMA水平与AHI有良好的正相关，这说明IMA是一个与OSAHS严重程度有密切关联的标志物。本研究以70.26U/L作为7:00的IMA临界值，诊断OSAHS的灵敏度为0.84，特异度为0.78。这一结果与以往文献报道类似，进一步证明IMA是一个有助于诊断OSAHS的良好血清学指标。

此外，本研究比较了不同时间点OSAHS患者IMA水平差异。2013年有学者提出OSAHS患者IMA水平可能存在一个动态的变化，在夜间随着睡眠时缺氧的加剧，IMA水平快速上升，而白天随着患者觉醒后缺氧改善，IMA逐渐下降[19]。根据此假说，笔者推测在OSAHS患者24h IMA水平动态变化过程中，晨起觉醒时可能出现峰值，而入睡时可能出现最小值。因此笔者相应设计了晨起和临睡前两个时间点比较IMA水平差异。结果发现OSAHS组患者7:00的IMA水平显著高于19:00的IMA水平，而这种差异随着AHI的增大而更加明显。7:00与19:00 IMA诊断OSAHS的最佳临界值也不同，相应的诊断效能也不一样。因此在IMA应用于OSAHS临床诊断时，应注意定时定量分析，笔者建议以7:00作为IMA水平检测点，此时更能反映OSAHS患者夜间缺氧状态。

IMA是一个非特异性的炎症指标，目前已经证实冠心病、肺栓塞、周围血管病等一些缺氧缺血性疾病均能引起IMA水平的升高[8,10]。这些混杂因素都可能会造成IMA水平升高而出现假阳性结果。因此在实际应用中，笔者建议IMA作为OSAHS的初筛指标，以本研究7:00的IMA水平为例，以60.0U/L为界值，IMA诊断OSAHS的灵敏度为0.98，特异度为0.40，阳性预测值为0.70，阴性预测值为0.95。IMA可作为一个排他性指标，当7:00的IMA水平低于60U/L基本可除外OSAHS诊断。在本研究中只有1例轻度OSAHS患者IMA低于60U/L。总之，IMA是一个有助于诊断OSAHS的良好血清学指标，值得进一步的研究和探讨。

[1]PunjabiNM.The epidemiology of adult obstructive sleep apnea[J].Proc Am Thorac Soc,2008,5(2):136-143.doi:10.1513/pats.200709-155MG.

[2]何梦藻,金剑,滕懿群.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及单纯性鼾症儿童的睡眠结构研究[J].浙江医学,2015,37(23):1910-1912,1915.

[3]Lavie L,Lavie P.Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS:the oxidative stress link[J].Eur Respir J,2009,33(6):1467-1484.doi:10.1183/09031936.00086608.

[4]Lu J,Stewart AJ,Sadler PJ,et al.Allosteric inhibition of cobalt binding to albumin by fatty acids:implications for the detection of myocardial ischemia[J].J Med Chem,2012,55(9):4425-4430.doi:10.1021/jm3003137.

[5]HaziniA,Cemek M,Isildak I,et al.Investigation of ischemia modified albumin,oxidant and antioxidant markers in acute myocardial infarction[J].Postepy Kardiol Interwencyjnej,2015,11(4):298-303.doi:10.5114/pwki.2015.55600.

[6]Sbarouni E,Georgiadou P,Voudris V.Ischemia modified albumin changes-Review and clinical implications[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(2):177-184.doi:10.1515/CCLM.2011.037.

[7]Pantazopoulos I,Papadimitriou L,Dontas I,et al.Ischaemia modified albumin in the diagnosis of acute coronary syndromes[J].Resuscitation,2009,80(3):306-310.doi:10.1016/j.resuscitation.2008.10.035.

[8]Zhong Y,Wang N,Xu H,et al.Ischemia-modified albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease:clinicaldiagnosis and risk stratification[J].Coron Artery Dis,2012,23(8):538-541.doi:10.1097/MCA.0b013e328358a5e9.

[9]Pan D,LiD.Role of ischemia-modified albumin in patients with acute decompensated heart failure[J].Anatol J Cardiol,2015,15(8):618-619.doi:10.5152/AnatolJCardiol.2015.18405.

[10]Gunduz A,Turkmen S,TurediS,et al.Time-dependent variations in ischemia-modified albumin levels in mesenteric ischemia[J].A-cad Emerg Med,2009,16(6):539-543.doi:10.1111/j1553-2712.2009.00414.x.

[11]Kaya Z,Kayrak M,GulEE,et al.The role of ischemia modified albumin in acute pulmonary embolism[J].Heart Views,2014,15(4):106-110.doi:10.4103/1995-705X.151083.

[12]Gunduz A,Turedi S,Mentese A,et al.Ischemia-modified albumin levels in cerebrovascular accidents[J].Am J Emerg Med,2008,26(8):874-878.doi:10.1016/j.ajem.2007.11.023.

[13]Turedi S,Cinar O,Kaldirim U,et al.Ischemia-modified albumin levels in carbon monoxide poisoning[J].Am J Emerg Med,2011,29(6):675-681.doi:10.1016/j.ajem.2010.02.006.

[14]Dursun A,Okumus N,Zenciroglu A.Ischemia-modified albumin(IMA):could it be useful to predict perinatal asphyxia?[J].Matern Fetal Neonatal Med,2012,25(11):2401-2405.doi:10.3109/14767058-2012.697943.

[15]Yang LX,Ma SG,Liu H,et al.Influence of obstructive sleep apnea on serum butyrylcholinesterase activity and ischemia-modified albumin levels[J].Clinics(Sao Paulo),2013,68(7):968-973.doi:10.6061/clinics/2013(07)13.

[16]Karamanli H,Kiyici A,Arik B,et al.Influence of obstructive sleep apnea on ischemia-modified albumin levels and carotid intimamedia thickness[J].J Investig Med,2016,64(5):1035-1041.doi:10.1136/jim-2016-000063.

[17]Dogan D,OcalN,Aydogan M,et al.Assessment ofthe role of ser-um ischemia-modified albumin in obstructive sleep apnea in comparison with interleukin-6[J].Postgrad Med,2016,128(6):603-608.doi:10.1080/00325481.2016.1203237.

[18]Sunnetcioglu A,Asker S,Alp HH,et al.Increased asymmetric dimethylarginine and ischemia-Modified albumin levels in obstructive sleep apnea[J].Respir Care,2016,61(8):1038-1043.doi:10.4187/respcare.04472.

[19]Zhong Y,Wang N,Xu H.Is there a dynamic change in ischemiamodified albumin in patients with obstructive sleep apnea,which often leads to ischemic diseases?[J].Clinics(Sao Paulo),2013,68(11):1474.doi:10.6061/clinics/2013(11)15.