阴茎负压吸引在器质性勃起功能障碍中的应用研究▲

张 迅 梁季鸿 申树林

(广西医科大学第一附属医院男性科，南宁市 530021)

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是临床上常见的男性性功能障碍，主要影响40岁以上男性[1]。2011年全球网络性倾向调查表明，英语使用者国家的ED患病率，美国为33.7%，中东国家为47%[2]。针对中国的一项荟萃分析(纳入研究者48 254人)显示，男性ED患病率为49.69%(95%CI：39.2～60.10)，30岁以下、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、 70岁以上的年龄组ED患病率分别为20.86%、25.30%、40.48%、 60.12%、79.10%和93.72%[3]。虽然磷酸二酯酶5型抑制剂(phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE5i)如他达拉非、西地拉非等因其服用方便、效果显著，已成为ED治疗的一线选择，但因疾病的特殊性，仍有11%～44%的ED患者对其治疗无反应[4]。过去的40年里，真空缩窄装置(vacuum constriction device，VCD)已经成为 ED患者常用的非外科手术治疗方法。真空负压勃起装置一般包括VCD，即负压勃起装置配有缩窄环，当负压促使阴茎足够勃起后，将缩窄环套于阴茎根部维持勃起，即可进行性交。VED(Vacuum erection device)，即通过负压吸引锻炼，促进阴茎勃起和康复，不配有缩窄环。器质性ED主要包括前列腺癌根治术(radical prostatectomy，RP)后ED、糖尿病性勃起功能障碍(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)、骨盆骨折尿道损伤后ED、脊髓损伤后ED、肠癌术后ED。现就近年来RP术后ED以及DIED的研究作一综述。

1 VED在RP术后ED中的应用

世界范围内，前列腺癌(prostate cancer，PCa)在男性恶性肿瘤中的发病率排名第二，并且趋势逐年上升，严重危害男性健康。RP疗效确切，长期生存率高，已成为局限性PCa首选治疗方法。RP术后患者的生活质量遭受ED的严重影响。虽然近年来PCa手术引入腹腔镜、机器人等以保留勃起神经，但RP术后2年ED发生率仍高达60%～65%[5]，其原因主要是损伤勃起相关神经、血管[6]。海绵体神经起源于盆神经丛末端，与伴行血管组成血管神经束，走行于前列腺包膜及邓氏筋膜的后外侧，在阴茎根部进入海绵体，是支配阴茎勃起的主要神经。海绵体神经损伤会造成ED ，包括直接和间接损伤。直接损伤如术中暴露欠佳、视野出血、手术欠娴熟或肿瘤根治的需要等；间接损伤如机械牵拉等。如不使用Foley尿管进行牵拉，术后勃起功能将会得到明显改善[7]。

阴茎海绵体神经损伤会导致阴茎组织缺氧，血氧饱和度下降，平滑肌萎缩和内皮凋亡；其分子病理水平表现为Ⅰ型及Ⅲ型胶原上调，转化生长因子β(transforming growthfactorβ，TGF-β)上调，前列腺素 E1 (prosta glandinE1，PGE1)下调[8]，最终导致阴茎海绵体平滑肌胶原化，静脉关闭障碍，术后发生ED。海绵体神经损伤还可导致局部RhoA/ROCK信号通路上调，从而造成Caspase-3依赖性NO神经元凋亡[9]，这些神经要经过2～3年才能恢复到原来的水平[10]。血管损伤也会导致RP术后ED发生。虽然阴部内动脉走行于盆隔下方，术中不易受损。然而，副阴部内动脉位于盆隔上方走行至耻骨后方而最终进入阴茎海绵体，故相对容易损伤。副阴部内动脉是某些阴茎血供的主要来源，有些阴茎海绵体的唯一血供来自于副阴部内动脉，其损伤的发生率各家报道不一，腹腔镜RP高达25%～30%[11]。与血管和其他因素相比，RP术后ED发生发展的主要机理仍是神经损伤。研究发现，不保留神经血管束的RP术后，阴茎海绵体由于失神经支配与失血管营养，术后2个月弹力纤维及平滑肌纤维减少，而胶原纤维明显增加，术后12个月后变化更为明显[12]。另一项在切除海绵体神经、完整保留血管的大鼠研究中发现，海绵体血流显著降低、缺氧以及纤维化[13]。因此，术后早期失神经支配造成海绵体组织缺氧、纤维化、萎缩，增加海绵体静脉瘘的形成而导致ED发生及阴茎短缩。

RP术后阴茎短缩常被患者抱怨。患者失去了每晚3～5 次的正常夜间勃起，从而失去了每晚1～3.5 h的高动脉血氧分压的机会。Berookhim等[14]评估了RP术后118例患者的阴茎拉伸长度，发现术后2个月时阴茎拉伸长度平均缩短2.2 mm。Carlsson等[15]研究了Karolinska大学医院1 411名RP术后阴茎短缩情况，并与442例年龄匹配的人群进行对照，其中1 288例完成了回答问卷(应答率91%)，663例自觉阴茎缩短，对照组350例中有85例自觉阴茎缩短，相对风险度(RR)为2.1(95% CI：1.8-2.6)。Eylert等[16]总结了RP术后发表的16篇原始论文和3篇评论文章，认为RP会导致阴茎短缩，并且建议在RP的手术同意过程中明确提及阴茎缩短。

失神经阶段缺氧理论是RP术后ED的主要发病机制，因提高海绵体组织的氧供能改善勃起。由于PDE5抑制剂的疗效依赖于海绵体神经末梢释放一氧化氮(NO)，故神经损伤可明显降低该类药物疗效。RP后发生严重ED的药物治疗效果较一般ED差。有报道[17]保留双侧海绵体神经后，即使使用PDE5抑制剂，仍有31%到86%的患者ED无法纠正。

在药物治疗效果不满意情况下，VED可以直接扩张动脉，纠正缺氧，在海绵体神经恢复之前，防止了细胞凋亡和阴茎纤维化。VED具有吸引动脉血内流并增加阴茎组织的氧化作用。研究发现VED的使用可以增加人海绵体动脉峰值流速[18]。Welliver等[19]评估了VED后阴茎组织氧合变化，他们选取了RP术后2～12个月20例患者作为研究对象，平均年龄58.2岁，通过血氧计测量VED治疗前、治疗后即刻以及治疗后60 min左右阴茎体、阴茎头、左右大腿组织氧饱和度，结果与基线值相比，VED治疗后60 min内阴茎头和阴茎体氧饱和度提高了55%。早期研究显示[20]，长期规律地使用VED治疗能显著改善阴茎海绵体内压/平均动脉压(ICP/MAP)的比值，减少缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)和转化生长因子β-1(transforming growth factorβ-1，TGFβ-1)的表达，减少胶原沉积和凋亡，增加内皮型一氧化氮(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 和平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMSA)的表达。其共同作用是改善阴茎勃起。Raina等[21]将109例保留神经的RP患者随机分到VED组和对照组，随访9个月后，VED组有80%能够性交，配偶满意率55%，IIEF-5评分从治疗前4.8分提高到治疗后16分，并且有17%的患者恢复了自然勃起，而对照组只有11%的人恢复了自然勃起。

VED联合PDE5抑制剂在RP术后使用时显示出满意的协同作用。一项研究报道了RP[25]术后VED每天10 min，配合他达那非每周3次口服治疗1年，采用IIEF-5量表评估可达90%的成功率，而未使用VED的对照组只有60%。Canguven等[26]研究了69例在标准PDE5I治疗中失败的患者，然后用VED和PDE5I治疗4周，并使用IIEF、性生活日志(sexual encounter profile，SEP)中的SEP-Q2、SEP-Q3和全球患者评估量表(GPAS)评估联合治疗的临床疗效。通过联合治疗，79%和70%的患者分别对SEP-2和SEP-3作出“是”，74%的患者报告GPAS改善，IIEF也有明显改善。Engel等[25]将23例双侧神经保护机器人前列腺切除术ED患者分为两组，一组接受他达拉非20 mg，每周3次(n=10)，另一组他达拉非加VED，10 min/d，每周至少5 d(n=13)，组合方案组在6、9和12个月时IIEF-5的得分显著高于单一治疗组，并且6、9个月时阴茎硬度得分较高；12个月后，92%的组合患者对阴道插入问题回答“是”，而他达拉非组为57%。

VED联合海绵体注射(ICI)对难治性ED具有一定的协同治疗作用。Chen等[27]研究了VED和ICI联合对10名以往用任何单一疗法均无效的ED患者的效果，联合组的平均勃起压力明显高于单一治疗组[(565.0±56.8)g vs(117.0±38.3)g vs(125.0±53.6)g，P<0.000 1]。

另有研究发现，使用VED后由于改善了阴茎组织健康状况，减轻了ICI注射时的疼痛[26]。

以上研究提示，RP术后早期(术后1个月)使用VED能够有效地改善勃起功能和保护阴茎长度和周径。

2 VED在DIED中的研究进展

DIED是糖尿病的常见并发症之一，严重影响生活质量、心理健康及夫妻感情。目前，DIED的发病率尚缺乏精确统计。据研究报告称，ED影响了全世界35%～90%的糖尿病患者[28]。DIED发病率是正常人群ED发病率的1.9～4.0倍，且发病时间比正常人群要早 10年，其中65%的患者年龄都超过40岁[29]。DIED发病因素多样，主要与年龄、患糖尿病时间、血糖控制不良、高血压、高血脂、不良生活方式、吸烟以及糖尿病相关的其他并发症有关。发病机制主要涉及血管内皮系统的损害、糖尿病性外周神经的损害、内分泌紊乱及心理障碍等诸多因素，主要与血管和神经病变有关[30]。晚期糖基化产物(AGEs)沉积、氧自由基产生过多[31]、神经营养素异常[32]、血管腔及超微结构的改变、内皮功能退化[33]、L-精氨酸-NO-cGMP信号通路下调[34]、RhoA/Rho激酶信号通路上调[35]等病理因素最终使海绵体动脉充血不足、静脉闭合不全和自主神经病变，致勃起功能障碍。神经病变和血管障碍造成神经型一氧化氮合酶(nNOS)、eNOS下调，PDE5抑制剂的治疗有效率降低。

金明昱等[36]研究VED对DIED大鼠阴茎组织一氧化氮合酶(NOS)表达水平的影响，使用链脲佐菌素造成实验性糖尿病大鼠模型，通过免疫组化观察糖尿病对NOS表达的影响和治疗后的变化，结果发现糖尿病大鼠阴茎组织nNOS、eNOS表达水平下调，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)上调，VED治疗后eNOS显著提高，iNOS显著降低，而nNOS改善不明显。认为VED可以通过升高阴茎组织中的eNOS和降低iNOS的表达来改善勃起功能。李韬等[37]探讨VED联合小剂量他达拉非口服治疗DIED的疗效，选取70例DIED患者，随机将其分为治疗组和对照组各35例，对照组给予他达拉非片5 mg口服，每晚1次，8周为1疗程；治疗组在对照组治疗的基础上加用VED治疗8 周，比较治疗前、治疗结束时的IIEF-5评分、性生活日志中的SEP-Q2、SEP-Q3变化，结果两组患者治疗后IIEF-5评分、插入成功率及性交成功率均较治疗前提高，但联合用药组效果更好，认为VED联合小剂量他达拉非口服治疗DIED疗效显著。最近有研究[38]把DIED 分为Ⅰ型组和Ⅱ型组，发现VED都可以改善两者IIEF评分，但是Ⅱ型组海绵体动脉收缩期峰值流速(PSV)以及海绵体动脉内径的改善值好于Ⅰ型组，Ⅰ型组有更高的进展为动脉性ED的风险。然而，另一项研究[39]评估渐进性治疗方案对DIED的治疗效果，作者设计了六个方案，首选西地那非，如果前一方案无效或副作用不能耐受则依次采用VED、ICI、西地那非+ICI、ICI+VED和人工阴茎，随访2年，VED的有效率达70.4%，但患者依从性不高，只有11.7%的人继续愿意使用VED。有关VED针对DIED的治疗仍需要进一步加大基础及临床研究。

3 结论与展望

VED用于临床已有悠久历史，作为一个无创性治疗手段，可以配合或者替代PDE5抑制剂用于ED治疗。其最大的优势就是可以绕过神经性NO通路，通过负压吸引，直接增加阴茎海绵体的血液和氧供应，促进阴茎勃起，保护内皮细胞，目前已经广泛用于RP/DM后ED的治疗。由于目前的研究纳入对象均为小样本，故需要多中心随机对照试验进一步明确其有效性及安全性。另外VED依从性也是问题，VED易被老年ED患者接受，年轻人对这“非自然”的治疗方法相对难以接受[40]。随着越来越多的VED基础和临床研究，相信VED将成为器质性ED康复治疗的一种不可缺少的方法。

[1] Shamloul R,Ghanem H. Erectile dysfunction[J]. Lancet,2013,381(9861):153-165.

[2] Isgoren AE,Saitz TR,Serefoglu EC. Erectile Function Outcomes after Robot-Assisted Radical Prostatectomy: Is It Superior to Open Retropubic or Laparoscopic Approach?[J].Sex Med Rev,2014,2(1):10-23.

[3] Wang W,Fan J,Huang G,et al. Meta-Analysis of Prevalence of Erectile Dysfunction in Mainland China:Evidence Based on Epidemiological Surveys[J].Sex Med,2017,5(1):e19-e30.

[4] Dhir RR,Lin HC,Canfield SE,et al .Combination therapy for erectile dysfunction: an updater eview[J].Asian J Androl,2011,13(3):382-390.

[5] Alemozaffar M,Regan MM,Cooperberg MR,et al.Prediction of erectile function following treatment for prostate cancer[J]. JAMA,2011,306(11):1205-1214.

[6] Sherer BA,ALevine LA.Current management of erectile dysfunction in prostate cancer survivors[J]. Curr Opin Urol,2014,24(4):401-406.

[7] Masterson TA,Serio AM,Mulhall JP,et al.Modified technique for neurovascular bundle preservation during radical prostatectomy: association between technique and recovery of erectile function[J].BJU Int,2008,101(10):1217-1222.

[8] Leungwattanakij S,Bivalacqua TJ,Usta MF,et al.Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum[J].J Androl,2003,24(2):239-245.

[9] Hannan JL,Matsui H,Sopko NA,et al. Caspase-3 dependent nitrergic neuronal apoptosis following cavernous nerve injury is mediated via RhoA and ROCK activation in major pelvic ganglion[J].Sci Rep,2016,6:29416.

[10] Burnett AL.Rationale for cavernous nerve restorative therapy to preserve erectile function after radical prostatectomy[J].Urology,2003,61(3):491-497.

[11] Secin FP,Touijer K,Mulhall J,et al.Anatomy and preservation of accessory pudendal arteries in laparoscopic radical prostatectomy[J].Eur Urol,2007,51(5):1229-1235.

[12] Savoie M,Kim SS,Soloway MS.A prospective study measuring penile length in men treated with radical prostatectomy for prostate cancer[J].J Urol,2003,169(4):1462-1464.

[13] Kovanecz I,Rambhatla A,Ferrini MG,et al.Long-term continuous sildenafil treatment ameliorates corporal veno-occlusive dysfunction (CVOD) induced by cavernosal nerve resection in rats[J].Int J Impot Res,2008,20(2):202-212.

[14] Berookhim BM,Nelson CJ,Kunzel B,et al. Prospective analysis of penile length changes after radical prostatectomy[J].BJU Int,2014,113(5b):E131-136.

[15] Carlsson S,Nilsson AE,Johansson E,et al.Self-perceived penile shortening after radical prostatectomy[J].Int J Impot Res,2012,24(5):179-184.

[16] Eylert MF,Bahl A,Persad R,et al .Do we need to obtain consent for penile shortening as a complication of treatment for organ-confined prostate cancer?[J].BJU Int,2012,110(10):1491-1500.

[18] Broderick GA,McGahan JP,Stone AR,et al.The hemodynamics of vacuum constriction erections: assessment by color Doppler ultrasound[J].J Urol,1992,147(1):57-61.

[19] Welliver RC Jr,Mechlin C,Goodwin B,et al.A Pilot study to determine penile oxygen saturation before and after vacuum therapy in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy[J].J Sex Med,2014,11(4):1071-1077.

[20] Yuan J,Lin H,Li P,et al.Molecular mechanisms of vacuum therapy in penile rehabilitation: a novel animal study[J].Eur Urol,2010,58(5):773-780.

[21] Raina R,Agarwal A,Ausmundson S,et al.Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potentially earlier return of erectile function[J].Int J Impot Res,2006,18(1):77-81.

[23] Dalkin BL,Christopher BA.Preservation of penile length after radical prostatectomy: early intervention with a vacuum erection device[J].Int J Impot Res,2007,19(5):501-504.

[24] Lin HC,Yang WL,Zhang JL,et al.Penile rehabilitation with a vacuum erectile device in an animal model is related to an antihypoxic mechanism: blood gas evidence[J].Asian J Androl,2013,15(3):387-390.

[25] Engel JD. Effect on sexual function of a vacuum erection device postprostatectomy[J].Can J Urol,2011,18:5721-5725.

[26] Canguven O,Bailen J,Fredriksson W,et al. Combination of vacuum erection device and PDE5 inhibitors as salvage therapy in PDE5 inhibitor nonresponders with erectile dysfunction[J].J Sex Med,2009,6(9):2561-2567.

[27] Chen J,Godschalk MF,Katz PG,et al.Combining intracavernous injection and external vacuum as treatment for erectile dysfunction[J].J Urol,1995,153(5):1476-1477.

[28] Dan A,Chakraborty K,MondaI M,et al.Erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus：its magnitude,predictors and their bio-psycho-social interaction:a study from a developing country[J].Asian J Phychiatr,2014,7(1):58-65.

[29] Ryan JG,Gajraj J.Erectile dysfunction and its association with metabolic syndrome and endothelial function among patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Complications,2012,26(2):141-147.

[30] Malavige LS,Levy JC.Erectile dysfunction in diabetes mellitus[J].J Sex Med,2009,6(5):1232-1247.

[31] Kizub IV,Klymenko KI,Soloviev AI.Protein kinase C in enhanced vascular tone in diabetes mellitus[J].Int J Cadial,2014,174(2):230-242.

[32] Chen Y,Yang R,Yan L,et al.Differential expression of neurotrophins in penises of streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Androl,2007,28(2):306-312.

[33] Chen Y,Li SX,Yao LS,et al.Valsartan treatment reveses erectile dysfunction in diabetic rats[J].Int J Impot Res,2007,19(4):366-370.

[34] Pu XY,Wang XH,Gan WC,et al.Insulin-like grouth factor-l restores erectile function in aged rats:modulation the integrity of smooth muscle and nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate signaling activity[J].J Sex Med,2008,5(6):1345-1354.

[35] Lin G,Fandel TM,Shindel AW,et al.Modulation of smooth muscle tonus in the lower urinary track:interplay of myosin light-chain kinase (MLCK) and MLC phosphatase (MLCP)[J].BJU Int,2010,108(2 Pt 2):E66-70.

[36] 金明昱,张 滨,陈 俊,等.负压吸引对糖尿病性 ED大鼠阴茎海绵体组织一氧化氮合酶表达的影响[J].中国男科学杂志,2009,23(10):26-30.

[37] 李 韬,谢子平,谭 艳,等.阴茎负压吸引联合小剂量他达拉非治疗糖尿病性勃起功能障碍的临床观察[J].中国性科学,2016,25(11):8-10.

[38] Pajovic B,Dimitrovski A,Fatic N,et al. Vacuum erection device in treatment of organic erectile dysfunction and penile vascular differences between patients with DM type I and DM type II[J].Aging Male,2016,20(1):45-53.

[39] Israilov S,Shmuely J,Niv E,et al. Evaluation of a progressive treatment program for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus[J]. Int J Impot Res,2005,17(5):431-436.

[40] Soderdahl DW,Thrasher JB,Hansberry KL.Intracavernosal drug-induced erection therapy versus external vacuum devices in the treatment of erectile dysfunction[J].Br J Urol,1997,79(6):952-957.