血清补体H因子水平与IgA肾病病理、临床表现及预后的关系

林赟　叶春　彭鲲

【摘 要】目的：分析血清补体H因子（CFH）水平与IgA肾病（IgAN）病理、临床表现及预后的关系。方法：我院2014年1月至2015年12月收治的80例IgAN患者，均于肾脏穿刺当日采集空腹静脉血，检测血清CFH水平，并根据CFH水平分为低水平组（n=35，CFH<300ug/L）、较低水平组（n=45，CFH 300～380ug/L）。收集和分析两组患者的基线资料、临床表现、实验室检查、病理特征，两组患者均随访2年，统计预后情况。结果：低水平组IgA、C3水平均低于较低水平组，血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量均高于较低水平组（P<0.05）；两组Lees病理分级、Oxford分型、小动脉病变严重程度分级差异均有统计学意义（P<0.05）；低水平组、较低水平组随访期内疾病进展率分别为20.00%（7/35）、4.44%（2/45），Kaplan-Meier生存分析显示平均疾病无进展时间低水平组为（55.90±1.87）个月，较低水平组为（60.10±1.78）个月，差异有统计学意义（P<0.05）。单因素Cox回归分析发现血清CFH水平是IgAN患者预后的危险因素（P<0.05）。结论：血清CFH水平与IgAN病理、临床表现及预后密切相关，当CFH水平异常降低时提示患者病情严重、预后不良，临床应及时给予对症干预。

【關键词】IgAN；补体；CFH；病理；预后

Abstract Objective： To analyze the relationship between the level of serum complement factor H （CFH） and pathology， clinical manifestations and prognosis of IgA nephropathy （IgAN）.Methods：80 cases of patients with IgAN treated in our hospital from January 2013 to January 2015 were enrolled in the study. Their fasting venous blood was collected to detect serum CFH level on the day of renal biopsy. According to the CFH level， the patients were divided into low level group （n=35， CFH level < 300ug/L） and lower level group （n=45， CFH level of 300～380ug/L）.The baseline data， clinical manifestations， laboratory findings and pathological features of the two groups were collected and analyzed， and both two groups were followed up for at least 2 years.Results：There was no significant difference between the two groups in baseline data （P> 0.05）. The serum creatinine， blood uric acid and 24h urine protein quantitation were significantly higher in the low level group thanthe lower level group， and levels of IgA and C3 were significantly lower than the lower level group （P< 0.05）. The Lee 's pathological grade， Oxford type and the severity of small artery lesions showed statistically significant differences between the two groups （P< 0.05）. The disease progression rates in the low level group and lower level group during the follow-up period were 20.00% （7/35） and 4.44% （2/45）， respectively. Kaplan-Meier survival analysis showed that the progression free time of low level group was significantly shorter than that of lower level group [（55.90±1.87） months vs （60.10±1.78） months] （P < 0.05）.Univariate Cox regression analysis showed that serum CFH level was a risk factor for the prognosis of patients with IgAN （P< 0.05）.Conclusion：Serum CFH level is closely related to pathology， clinical manifestations and prognosis of IgAN. Abnormal decrease of CFH level indicates that the patient's condition is serious and the prognosis is poor.

Key words： IgAN； Complement； CFH； Pathology； Prognosis

【中图分类号】R795.2 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783（2018）01-03--01

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，在我国约占全部原發性肾小球肾炎的45%，大多数患者呈进行性发展，部分在发病20年内可进展为终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）[1]。目前IgAN确切的发病机制仍未阐明，临床研究认为其临床表现及病理类型具有多样性，作为一种以糖基化异常IgAl分子为自身抗原的自身免疫疾病，补体活化在此病的发生、进展尤其是肾脏损伤中起着不可忽视的作用，一方面补体激活可导致肾脏损伤，另一方面补体成分缺陷可导致IgAN发作[2]。血清补体H因子（Complement H factor，CHF）是一种常见的补体调节物质，早期国外学者证实CHF缺陷可引起继发性低补体C3血症，而CHF减少则可导致肾小球肾炎等疾病[3]。近年来，国内陆续有报道分析补体调节物质与IgA肾病病理的关系，但关于CHF在IgA肾病中的意义的相关分析并不多见。故本文以80例患者为对象，探讨血清补体H因子（CFH）水平与IgAN病理、临床表现及预后的关系，以期更好地评估IgAN患者病情、预测预后及指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月至2015年12月收治的80例IgAN患者，纳入标准：①临床表现、肾活检、免疫荧光系膜区IgA沉积、24h尿蛋白量、血清肌酐等评估明确诊断；②符合2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会工作组（ISN/RPS）关于IgAN诊断标准[4]；③均取得至少1年的随访资料；④对本研究的目的和意义知情同意。排除标准：①银屑病、强直性脊柱炎等继发性IgAN；②心脑肺脏器功能不全；③合并重大器质性病变；④伴发其他病症如高血压肾损害、紫癜、系统性红斑狼疮、病毒性肝炎、肝硬化等引发的肾脏损伤；⑤合并自身免疫相关疾病；⑥具有高血压、糖尿病病史及家族史；⑦合并精神疾病或认知功能障碍；⑧妊娠及哺乳期妇女；⑨临床病历、随访资料不全。本研究经过我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 测定血清CFH水平及分组 患者均于肾脏穿刺当日采集空腹静脉血2mL于EDTA抗凝管内，2000r/min离心20min，取血清分装，-80℃保存。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清CFH水平，严格按试剂盒说明书操作。所有患者血清CFH水平均低于正常参考水平，根据血清CFH水平和参考文献[5]将患者分为低水平组（n=35，CFH<300ug/L）、较低水平组（n=45，CFH 300～380ug/L）。

1.2.2 资料收集与病理分析 ①基线资料：性别，肾脏穿刺时的年龄、身高、体质量指数（BMI）、血压等。②临床表现：症状严重程度、实验室检查指标（白细胞、肌酐、尿酸、IgA、C3、尿常规、24h尿蛋白定量）等水平。③病理：病理分级按Lee[6]等推荐的IgAN肾脏标准分为I～V级，病理评分按照IgAN牛津分型（Oxford分型）[7]评估，包括系膜细胞增生（M）、节段性肾小球硬化（S）、毛细血管内细胞增生（E）、肾小管萎缩或间质纤维化（T）等。小动脉病变严重程度依据无病变、管壁增厚、管腔狭窄、玻璃/葱皮样分为1～4级[8]。

1.2.3 随访对所有患者进行至少2年的随访，起点为肾活检确诊为IgAN之时，每3个月检测尿蛋白定量、尿酸、肌酐等指标，终点为以随访时首次发现随访数据达到观察终点事件（疾病进展）的时间。终点事件定义为：①24h尿蛋白定量>1g；②肾穿刺时肌酐水平正常者进展至异常水平；③肾穿刺时肌酐值较前升高1倍以上。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料中正态分布数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布数据以四分位数表示，组间比较采用秩和检验；用Kaplan-Meier和Log-rank检验进行生存分析，采用多因素Cox回归模型分析预后的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料及实验室检查结果比较两组患者性别、年龄、BMI、血压、白细胞等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），低水平组血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量高于较低水平组，IgA、C3水平低于较低水平组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组病理特征比较两组Lees病理分级、Oxford分型、小动脉病变严重程度分级分布比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组预后情况比较低水平组平均随访时间为（36.76±10.66）个月，较低水平组为（37.29±11.14）个月，差异无统计学意义（P>0.05），随访期内疾病进展率分别为20.00%（7/35）、4.44%（2/45），Kaplan-Meier生存分析显示低水平组平均疾病无进展时间为（55.90±1.87）个月，显著低于较低水平组的（60.10士1.78）个月，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。单因素Cox回归分析发现血清CFH水平是IgAN患者预后的危险因素（HR=2.91，95%CI：3.61～7.68，P<0.05）。

3 讨论

IgAN的临床、病理表现多样，其确切的发病机制尚不明确，目前已知的研究普遍认为，IgA分子的糖基化缺失、遗传因素、黏膜免疫等均参与了IgAN的发生、发展[9]。而近期报道认为，补体激活贯穿IgAN发病进展的全程，主要通过激活肾脏补体的旁路和甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径来介导肾脏损伤，且补体系统的激活与肾脏损伤的严重程度密切相关[10]。Rauterberg[11]等的早期研究表明30%～90%的IgAN患者可伴补体CFH沉积，而CFH沉积与患者的临床表现具有的一定相关性。近年来全基因组关联研究（GWAS）发现，IgAN的易感基因位于补体活化调控区域，其中最强信号为CFH rs6677604，故有研究推测CFH与IgAN间质损伤密切相关[12]。CFH是一种分泌性糖蛋白和多功能蛋白质，在肝脏和血小板中合成与分泌，除抑制旁路途径重要外，还兼具黏附蛋白的作用。国内孙亚萍[13]等的近期研究表明血清膜攻击复合物（MAC）升高和CFH减少通过补体经典途径、旁路途径加速了狼疮肾炎的发展，尤其是血清CFH降低对肾脏病理活动性病变评估有重要价值。郭宗运[14]等指出，血清CFH水平升高与循环补体C3水平升高，继而与系膜区补体C3沉积减少密切相关，而C3沉积则提示IgAN患者的临床病理特征更严重，预后更差。

基于上述研究背景，为进一步探讨血清CFH水平在IgAN中的研究价值，本研究侧重分析血清CFH水平与临床表现、病理特征及预后的关系。发现低水平组血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量均显著高于较低水平组，IgA、C3水平均显著低于较低水平组；提示血清CFH水平不受患者性别、年龄、BMI、血压等的影响，但可反映患者血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量水平，而血肌酐、血尿酸、尿蛋白均于肾间质纤维化、肾小球球性硬化比例及肾间质病变密切相关[15]，尤其是大量蛋白尿可诱导近端肾小管上皮细胞趋化因子表达，并导致间质单核细胞的浸润。此外，IgA、C3水平水平降低提示IgAN患者疾病进展较快[16]。因此，本研究血清CFH水平降低明显者病情严重，尿蛋白排泄显著增多。同时，两组Lees病理分级、Oxford分型、小动脉病变严重程度分级分布比较差异均有统计学意义，提示血清CFH水平与IgAN患者病理特征改变相关。既往研究认为，在白介素-1（IL-1）和Y-干扰素（IFN-y）的诱导下，CFH、C3皆可由肾小球系膜细胞与近端肾小管上皮细胞合成，继而合成的大量补体成分可激活补体，并参与炎症介质产物，最终引起补体激活应答和免疫损伤[17]。这与本研究发现随着血清IgA、C3水平降低，血清CFH亦随之降低一致。

此外，本研究随访结果发现低水平组、较低水平组随访期内疾病进展率依次为20.00%、4.44%，Kaplan-Meier生存分析显示低水平组平均疾病无进展时间明显低于较低水平组。表明血清CFH水平可影响IgAN患者预后，即患者CFH水平异常下降者24h尿蛋白定量更高，肾穿刺时可发现肌酐水平显著升高。杨梦等[18]认为，正常人机体产生的补体与清除一般维持在一个稳态，而IgAN患者肾脏合成的CFH明显增多，当补体成分生成大于机体的清除能力时，补体成分不能有效清除，日积月累沉积在肾脏，并指出血清CFH水平过低与肾小球系膜区CFH沉积具有密切关系，均可提示患者的病理损伤加重，并导致预后不良。故本研究单因素Cox回归分析患者的预后危险因素，发现血清CFH水平是IgAN患者预后的危险因素，当CFH水平异常降低时提示患者病情严重、预后不良，临床应及时给予对症干预，故血清CFH水平变化可为IgAN患者临床病情评估、预后预测及治疗提供指导。

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