沙利度胺联合地塞米松治疗伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎

2018-05-05黄湘华曾彩虹胡伟新陈朝红刘志红

肾脏病与透析肾移植杂志 2018年2期

周伟李娟黄湘华曾彩虹胡伟新陈朝红刘志红程震

伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)是一种新近认识的肾脏病，2004年由Nasr等[1]首次报道，临床主要表现为蛋白尿、镜下血尿、肾功能不全，光镜以增生性肾炎[主要表现为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)]为主要特征，免疫荧光只存在单一IgG亚型伴单一轻链的沉积。该病发病机制和治疗方案尚未明确。沉积于肾脏的单克隆IgG目前认为主要来源于潜在克隆性增殖的浆细胞或B细胞[2]，沙利度胺联合地塞米松(TD)方案曾有效治疗浆细胞克隆增殖性疾病，如多发性骨髓瘤、系统性淀粉样变性等，但目前尚无成功治疗PGNMID的报道，本文首次观察了该方案对PGNMID患者的疗效及安全性。

研究对象和方法

研究对象回顾性分析2015年12月至2017年11月在南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心确诊并采用沙利度胺联合地塞米松(TD)方案治疗的12例PGNMID患者，与2011年至2016年确诊并采用非TD方案治疗的32例PGNMID患者的临床及预后资料进行比较。入选标准：(1)肾活检免疫荧光染色只存在单一IgG亚型伴单一轻链的沉积；(2)光镜下为MPGN；(3)电镜下见电子致密物颗粒状沉积于系膜区、内皮下；(4)排除其他病因导致的MPGN(肝炎病毒感染，冷球蛋白血症、风湿)；(5)接受治疗并随访≥3月。

治疗方案符合纳入标准的TD组12例患者均为确诊后首次接受TD方案治疗，4例患者起始治疗计量为沙利度胺50 mg/晚+地塞米松20 mg/周，4例患者为沙利度胺100 mg/晚+地塞米松40 mg/周，2例患者为沙利度胺100 mg/晚+地塞米松20 mg/周，未见明显不良反应，每1～2周沙利度胺加25 mg，沙利度胺最高剂量200 mg/晚，地塞米松最高剂量40 mg/周。不良反应时减量，严重感染时停药。所有患者均未同时使用其他免疫抑制剂。非TD组共纳入32例患者，其中保守治疗[包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)伴或不伴雷公藤多苷8例，其中使用雷公藤多苷者7例)，激素+保守17例患者，激素+免疫抑制剂5例患者，激素+利妥昔单抗2例。

观察指标患者24h尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)、白蛋白、血清单特异性游离轻链、血清免疫固定电泳、补体等指标。

结果

患者一般情况TD方案治疗的PGNMID患者共15例，符合纳入标准者12例，其余3例包括2例失随访，1例治疗一月后无明显缓解患者要求更改治疗方案。纳入的12例患者，男性4例、女性8例，中位年龄48.5(27，63)岁，中位病程19.5(1，144)月； 12例均存在镜下血尿，9例患者有外周水肿(表1)，6例患者血清游离轻链比值异常，2例患者血免疫固定电泳可见异常条带；1例患者骨髓检查发现致病克隆(图1)，为浆细胞克隆；肾组织沉积物IgG1型3例，

图1 TD组患者致病克隆发现情况及预后SIFE：血免疫固定电泳；sFLCR：血轻链比值；BM：骨髓检测见克隆性浆细胞；CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：无反应；PGNMID：伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎;TD:沙利度胺联合地塞米松

TD组(n=12)非TD组(n=32)P男/女4∶822∶100.045年龄(岁)48.5(27,63)57.5(19,78)0.124高血压,n(%)10(83.3)23(71.9)0.698镜下血尿,n(%)12(100)30(93.8)-尿蛋白(g/24h)4.7(1.2,20.2)4.1(0.4,16.6)0.805血清肌酐(μmol/L)100.8(78.7,221.9)114.0(35.3,438.5)0.576血轻链比值异常,n(%)6(50)11(34.4)0.167血免疫固定电泳阳性,n(%)2(16.7)1(3.6)*0.209低C3,n(%)7(58.3)19(59.4)-低C4,n(%)01(3.1)-

TD：沙利度胺联合地塞米松；*：非TD组28例患者完善免疫固定电泳

IgG3型8例，IgG4型1例，κ型9例，λ型3例，其中IgG3κ型最为多见(6例)(表2)。

表2伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎患者肾脏沉积M蛋白类型

TD组(n=12)n(%)非TD组(n=32)n(%)IgG1κ2(16.7)2(6.3)IgG1λ1(8.3)0IgG2κ02(6.3)IgG2λ01(3.1)IgG3κ6(50)22(68.8)IgG3λ2(16.7)5(15.6)IgG4κ1(8.3)0

非TD方案组男性22例、女性10例，中位年龄57.5(19，78)岁，中位尿蛋白定量4.1(0.4，16.6) g/24h，中位SCr 111.4(35.4，438.5)μmol/L；11例(34.4%)患者血轻链比值异常，1例患者血免疫固定电泳阳性；1例患者合并贲门低分化癌；22例(68.85%)患者肾脏沉积物为IgG3κ(表1)。

疗效截止至末次随访，TD组平均随访7.5个月，2例(16.7%)患者达到肾脏CR，4例(33.3%)患者达到肾脏PR(表3)。末次中位尿蛋白定量1.53 g/24h(0.27，16.18)，中位血白蛋白41(22，44)g/L，中位SCr 99.5(54.8，355.4) μmol/L(表4)，肾脏总体缓解率50%，达到中位缓解的时间为5.5个月。血液学总体缓解率83.3%，其中CR 1例(16.7%)，VGPR 2例(33.3%)，PR 2例(33.3%)。无患者进展至ESRD。非TD组平均随访19个月，末次随访时肾脏缓解率为15.63%，其中3例(9.38%)患者达CR，2例(6.25%)患者达PR，血液学缓解率33.3%(9例患者复查血轻链)。9例(28.1%)患者进展至ESRD，平均进展至ESRD的时间为25.2个月。生存曲线显示非TD组50%个体进展至ESRD的时间约为确诊后54个月(图2)。

表3 PGNMID患者疗效

PGNMID：伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎；TD：沙利度胺联合地塞米松；*：TD组血液学异常者6例，非TD组随访血轻链者9例

表4 PGNMID患者相关指标改善情况

计量资料：中位数(最小值，最大值)；PGNMID：伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎;TD:沙利度胺联合地塞米松；SCr：血清肌酐；Alb:血清白蛋白

图2 PGNMID患者生存分析PGNMID：伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎；TD：沙利度胺联合地塞米松

不良反应TD组患者平均随访7.5个月。11例(91.6%)患者出现不良反应。有麻木感者6例(包括手足与口周麻木)，浮肿者6例(包括下肢及面部浮肿)，感困乏者6例(表现为乏力困倦嗜睡)，皮肤病变者4例(包括皮疹伴或不伴瘙痒、皮干脱屑)，便秘者3例，上消化道反应者3例(包括恶心、纳差、干呕/呕吐)，感染者2例(包括呼吸道感染、泌尿系感染)，手抖者2例，余口干、口苦、记忆力下降、视力下降、心率变慢、月经紊乱者各1例。发生概率相同的不良反应并不完全重叠。

非TD组平均随访19个月，20例(62.5%)患者出现不良反应。感染者8例(感染部位包括呼吸道、消化道、皮肤)，消化道反应者6例(包括便秘、纳差、胃胀)，肝酶升高(ALT或AST升高大于2倍正常高限)者5例，浮肿者5例，困乏者5例(包括全身或下肢乏力)，视物模糊及月经紊乱各1例。

讨论

PGNMID是新近认识、因单克隆免疫球蛋白沉积于肾小球内皮下、系膜区所致的增生性肾小球肾炎(MPGN为主[5-7])。该病最初病因及发病机制不明确，无确切治疗方案，整体疗效不佳、预后差[8-12]。随着对单克隆免疫球蛋白相关的肾小球肾炎认识加深，目前认为该病是由克隆性增殖的浆细胞或B细胞所产生的免疫球蛋白或其片段沉积于肾小球所致，治疗需针对致病克隆[13-14]。2015年Bhutani等[2]曾分析60例PGNMID患者的血液学资料，发现PGNMIG致病克隆的检出率低。约80%的患者血液中未检测出M蛋白，40例患者进行了骨穿，通过骨髓流式细胞学、残余病灶检测，仅10例患者发现致病克隆，6例患者致病克隆来源于浆细胞，4例患者来源于B细胞。因此，有浆细胞克隆证据者，可针对浆细胞化疗(已有硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤相关的PGNMID有效的报道[16])；强表达CD20克隆者，可用利妥昔单抗；未发现致病克隆，根据现有致病克隆发现情况，笔者认为宜针对浆细胞化疗。沙利度胺联合地塞米松已被证实对多种浆细胞克隆增殖性疾病，如多发性骨髓瘤[17-18]、肾脏淀粉样变性[19]具有一定疗效，且费用低，口服给药方便，因此我们采用TD方案治疗PGNMID患者并观察疗效。

本研究通过对两组患者随访发现，TD组患者肾脏及血液学缓解率均高于非TD组(P=0.045、P=0.119)，且TD组SCr水平稳定(P=0.79)，非TD组SCr较基线明显恶化(P=0.046)。虽然两者生存状况存在一定区别，但总体生存曲线无明显统计学差异(P=0.353)。

此前Nasr等[3]也曾采用过TD治疗PGNMID，但仅纳入2例患者，且均未获得缓解。本研究TD组缓解率与其存在差异的原因可能包括：(1)药物使用剂量。本研究发现沙利度胺联合地塞米松治疗PGNMID，副作用较常见。初始服药剂量偏大，易导致患者无法耐受，依从性差，从而更换治疗方案，因此本研究选择小剂量逐步加量的方案提高患者依从性；(2)治疗时间。本研究TD组达到缓解的患者，平均缓解时间为5.5个月，Nasr等[3]研究中的2例患者服药时间未知；(3)人种差异。本研究发现PGNMID多发于中年亚裔男性，Nasr的研究多见于中年白人女性，不同人种也许对相同治疗反应不同；(4)肾活检时SCr水平：Nasr等[3]通过单因素分析发现，肾活检时血肌酐水平与进展至ESRD存在相关。虽然该研究中使用TD治疗的两例患者肾活检时SCr但直观不难看出水平未知，但其总体SCr水平较本研究高。

国外曾有激素治疗PGNMID有效的报道[3,20-21]，本研究非TD组中也有17例患者采用激素伴或/不伴保守治疗，4人(29.4%)获得缓解。因此对某些患者，激素单药治疗也有一定疗效。但TD组6例获得缓解的病例中，3例患者既往曾使用激素+免疫抑制剂治疗无效。TD组部分患者在沙利度胺减量而激素用量不变的情况下，尿蛋白出现反复(除外感染)，沙利度胺加量后尿蛋白再次下降；部分患者在沙利度胺使用剂量不变的情况下，激素减量，尿蛋白仍继续缓解。因此认为沙利度胺对PGNMID有效，与激素联用可能具有协同效应。

本研究中两组患者不良反应有所不同。TD组患者不良反应发生率高于非TD组(P=0.075)，最常见的是麻木、水肿，乏力，三者各占50%。通过对症处理，如水肿：合理利尿，麻木：药物减量，困乏：晚间服药等方法，患者可耐受。非TD组最常见的不良反应为感染，主要为肺部、消化道及皮肤感染。TD组虽也有患者发生感染，但发生率仅为16.7%，此2例患者均未获得缓解。消化道不良反应发生率两组相似。TD组无患者出现肝酶升高，非TD组约有25%肝酶升高。视力下降、月经紊乱两组均有出现，发生率较低。此外，TD组偶见口干、口苦、记忆力下降、心率变慢等表现，非TD组未发现。

本研究存在的不足：(1)本研究为回顾性分析，可能存在一定选择偏倚、随访偏倚；(2)本研究为单中心研究，TD组样本含量较小，可能对统计学结果存在一定影响；(3)随访时间短，TD组随访时间较短，不除外随访时间延长后疾病进展，患者病情出现反复。因此本方案的疗效、耐受性以及不良反应的处理仍有待进一步扩大样本量、延长随访时间来观察。

小结：本研究首次证实TD方案治疗PGNMID有效，部分患者可获得肾脏及血液学完全缓解。药物副作用常见，但大部分患者可耐受。远期生存率有待进一步观察。

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