合成N-甲基酪胺的中间产物制备及其1H-NMR图谱表征

武永军，卓 馨，刘 超，吴 丽

（ 宿州学院 化学化工学院，安徽 宿州 234000）

0．引言

N-甲基酪胺是一种良好的抗休克性药物，是很好的医用药品[1]。它能够加快冠脉流量和肾血流量，降低心肌氧耗作用，同时其诱发心肌节律的作用很强、很有利于排尿，但是它也有一定的低毒性。在临床中可以与对羟弗林配合使用，可明显地增强抗休克疗效[2]。因此，对N-甲基酪胺合成方法的进一步研究探讨，在理论和实际应用上都有着非常重要的意义。

本合成路线是以苯酚为起始原料，在三氯化铝催化下与氯乙酰氯进行F-C酰基化反应，然后对反应产物进行甲胺化反应，最后对所得产物进行还原处理。本方法对产物选择性较强，提高了N-甲基酪胺的产率和保证了N-甲基酪胺的纯度。相对于其他合成路线而言，具有毒害小、原料易得、操作简单，纯化方便等优点。

1．合成机理

1．1．F-C酰基化反应

在三氯化铝催化下苯酚与氯乙酰氯进行F-C酰基化反应，如图1所示。

图1 傅里德耳－克夫特化酰化的反应机理Fig.1 The reaction mechanism of Fu - cuff specialized acylated Riedel

1．2．甲胺化反应

用甲胺取代F-C酰基化反应产物分子中的卤素，进行甲胺化反应，用得到甲胺基化合物，反应机理如图2所示。

图2 甲胺化反应机理Fig.2 Mechanism of methylamine reaction

1．3．克莱蒙森还原反应

对甲胺化反应产物进行还原，其反应历程包括两种可能[4-6]，如图3和图4所示：

(1)碳负离子中间体历程

(2)自由基中间体历程

图4 自由基中间体历程Fig.4 Process of free radical intermediates

2．材料与方法

2．1．实验试剂

苯酚（分析纯，阿拉丁）；甲胺（水溶液，分析纯，阿拉丁）；甲胺（醇溶液，分析纯，阿拉丁）；无水三氯化铝（工业级，天津市光复科技发展有限公司）；二氯甲烷（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；乙酸乙酯（分析纯，上海苏懿化学试剂有限公司）；浓盐酸（分析纯，阿拉丁）；锌粒（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。

2．2．实验仪器

GS-12-2型电子恒速搅拌器，美国PE公司；AV-300(300 MHz)型核磁共振仪，美国PE公司；DZF-6020型真空干燥箱，上海三发科学仪器有限公司；GSY型循环高温油浴锅，南京予凯仪器设备有限公司；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，上海司乐仪器有限公司；85-1型磁力搅拌器，上海司乐仪器有限公司。

2．3．方法

2．3．1．N-甲基酪胺的制备

本合成路线是以苯酚为起始原料，在三氯化铝催化下与氯乙酰氯进行F-C酰基化反应，然后对反应产物进行甲胺化反应，最后对所得产物进行还原处理。反应方程式如图5所示：

图5 N-甲基酪胺的合成路线Fig.5 Synthesis route of N-tyramine

2．3．2． 2-氯乙酰氧基苯基乙酮的合成

取4.7 g苯酚加至20 mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0～5℃，搅拌下缓慢分批加入无水三氯化铝16.7 g，控制温度5～10℃。同温下加热，在半小时内缓慢地滴加氯乙酰氯12.5 g，溶液呈淡黄色，滴加完毕后同温下反应2～3 h，溶液变成红褐色，最后再升高温至室温并反应4～5 h左右。反应结束后将反应液慢慢倒入冰水中，搅拌30 min，控制温度在10℃以下，过滤，滤饼分别用100 mL水洗涤三次。将得到的白色固体在50℃下减压干燥，得到白色粉末状固体（3）8.04 g（产率64.6%）。

2．3．3．2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮（4）的合成

取固体（3）6 g于室温分批加至50 mL 33%甲胺醇溶液中，溶液变成红色，室温反应5 h。减压蒸除甲胺及水，得到黑色固体，剩余物中加入乙醇20 mL，加浓盐酸调pH至3～4，0～5℃下慢慢搅拌析晶，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，将滤渣在40℃下减压干燥，得红棕色固体粉末（4）1.2 g（产率17.1%）。

2．3．4． N-甲基酪胺（1）的还原制备

把锌粒5 g左右、二氯化汞液体10 mL左右、浓盐酸5 mL和水100 mL混合在一起搅拌大约5 min，静置。首先除去水层，然后再用盐酸的水溶液萃取处理。取1 g固体（4），于室温加入上述溶液中，搅拌反应3 h，减压蒸除水和氯化氢，加入20 mL乙醇溶解，滤去固体不溶物，蒸干滤液后无固体出现。

3．1H-NMR图谱表征结果

取过柱得到的样品，反复旋蒸之后，加入少量分析纯三氯甲烷旋蒸，之后加入氘代氯仿或氘代DMSO，制备成核磁样品，测试温度15～20℃。

3．1． 2-氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3）的1H-NMR图谱分析（氘代氯仿）。

图6 实验产物（3）的1H-NMR图谱Fig.6 The1H-NMR diagram of the experimental product(3)

氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3）的1H-NMR图谱如图（6）所示。截取图（6）左边部分放大（图7所示），可以在δ：8.0和δ：7.3找到两种芳环氢。

截取图（6）中间部分放大（图8所示），可以在δ：4.7和δ：4.3找到两种亚甲基的氢。

图7 左边部分放大1H-NMR图谱Fig.7 The left portion amplifies the1H-NMR spectrum

3．2．2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮（4）的1H-NMR图谱分析（氘代DMSO）

2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮（4）的1H-NMR图谱如图（9）所示。截取图（9）左边部分放大（图10所示），可以在δ：10.7找到羟基氢。

图8 中间部分放大1H-NMR图谱Fig.8 The middle section amplifies the 1H-NMR spectrum

图9 实验产物（4）的H-NMR图谱Fig.9 The1H-NMR diagram of the experimental product(4)

截取中间靠左部分放大（图11所示），可以在δ：7.8和δ：6.9找到两种芳环氢。

截取中间靠右部分放大（图12所示），可以在δ：4.6找到亚甲基氢。

截取右边部分放大（图13所示），可以在δ：2.6找到甲基氢。

合成中间体（3）：通过实验1H-NMR图谱可知该实验产物就是2-氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3），但在δ：7.2有杂质峰，说明产物中还有部分杂质没有分离完全。合成中间体（4）：通过实验1H-NMR图谱可发现，该实验产物就是2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮（4），因为氨基氢是活泼氢，在1H-NMR图谱中一般检测不到。图中氘代DMSO的位移为δ：2.5。从1H-NMR图谱我们可以确定两个关键中间体都被成功合成出来了，除化合物（3）有部分杂质没有除去，总体纯度还是很高的。

图10 左边部分放大1H-NMR图谱Fig.10 The left portion amplifies the1H-NMR spectrum

图11 中间靠左部分放大1H-NMR图谱Fig.11 The middle left part of the amplification patterns of1H-NMR

图12 中间靠右部分放大1H-NMR图谱Fig.12 The right of the center part of the amplification patterns of1H-NMR

图13 右边部分放大1H-NMR图谱Fig.13 The right section amplifies the 1H-NMR spectrum

5．总结

以苯酚、氯乙酰氯和甲胺为原料，无水三氯化铝为催化剂，合成出两种重要的反应中间产物。采用1HNMR图谱分析证明合成出4-氯乙酰氧基苯基乙酮和2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮这两种重要的反应中间产物。其中，4-氯乙酰氧基苯基乙酮的产率为64.6%，2-甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙酮的产率为17.1%。。本合成方法具有反应条件温和，操作步骤少，操作过程相对简单，环境污染小的优点。

[1]江苏新医学院．中药大辞典[M]．上海：上海科学技术出版社，1986：1508-1511．

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