药物过量使用性头痛患者脑干结构变化初步磁共振成像评估

陈志晔，陈小燕，刘梦琦，马 林，于生元

1中国人民解放军总医院海南分院放射科，海南三亚 572013 中国人民解放军总医院 2放射科 3神经内科，北京 100853

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：158-162

药物过量使用性头痛(medication-overuse headache，MOH)是一种常见的与药物过量使用相关的慢性继发性头痛[1]，脑结构研究显示MOH患者中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)体积增加[2]，进一步纹理分析证实MOH患者纹理特征参数对比度增加[3]。脑干作为重要的上行及下行传导通路，其各个亚区体积的变化对于理解痛觉传导机制具有一定价值[4]。因而，本研究采用脑干自动分割技术将脑干分割为中脑、脑桥及延髓[5]，从而探索MOH患者脑干各亚区的体积变化，旨在提高对MOH患者脑干痛觉传导机制的认识。

对象和方法

对象选取2013至2015年中国人民解放军总医院神经内科头痛门诊就诊的MOH患者36例(男31例、女5例)，社会招募正常志愿者32例(男20例、女12例)。均行脑部磁共振成像。MOH入组标准为：(1)符合国际头痛诊断标准(Ⅲβ版)[6]中药物过量性头痛及偏头痛；(2)年龄为20～60岁；(3)所有患者均为右利手。正常对照(normal control,NC)入组标准：(1)既往无头痛病史；(2)年龄20～60岁；(3)均为右利手。排除标准：(1)既往有慢性病史，如高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病、肿瘤性疾病、感染性疾病、结蹄组织病或其他类型的头痛；(2)既往有酗酒及药物滥用史；(3)既往有颅脑外伤、心理性疾病史。MOH患者均采用视觉模拟评分法评估头痛程度，所有受试者均进行汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)及简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)。

检查方法采用3.0T 磁共振成像扫描仪及8通道正交线圈进行脑结构成像。患者取仰卧位，头部两侧放置海绵垫固定头部。结构成像采用三维快速扰相梯度回波序列，扫描参数如下：重复时间=6.3 ms，回波时间=2.8 ms，翻转角=15°，视野=25.6 cm×25.6 cm，矩阵=256×256，采集次数=1，层厚=1 mm。

图像分析采用Freesurfer 6.0软件(http：//www.freesurfer.net/)进行分析，分析步骤如下：(1)采用recon-all进行容积及表面处理[7]；(2)采用Freesurfer 6.0自带的脑干分割工具将脑干自动分割为中脑、脑桥及延髓(图1)，并自动计算体积[5]。

统计学处理计量资料采用均数±标准差表示，并进行正态分布检验，非正态分布数据用中位数(最小值，最大值)表示。计数资料组间采用卡方检验，计量资料组间比较采用独立样本t检验，非正态分布数据采用Mann-WhitneyU检验。脑干及各分区体积与各临床变量(病程、视觉模拟评分法评分、药量、HAMA、HAMD、MMSE)进行Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

图1基于Freesurfer 6.0 软件将脑干分为中脑、脑桥及延髓，并计算其体积

Fig1The brainstem was segmented into midbrain，pons，and medulla by Freesurfer 6.0 software and then measured

结 果

临床特征36例MOH患者平均病程为(17.81±5.81)年，平均视觉模拟评分法评分为8.2(4，10)分。两组之间年龄[MOH：(42.47±9.34) 岁，NC：(41.34±10.89) 岁；t=0.65，P=2.00]及性别(MOH：女/男=31/5，NC：女/男=20/12；χ2=3.86，P=0.05)差异均无统计学意义。MOH患者HAMA及HAMD评分[19.5(7，45)分及21(2，65)分]均高于NC[(10.19±2.98)分及(8.03±4.34)分](UHAMA=213，PHAMA=0.00；UHAMD=178，PHAMD=0.00)。MOH患者MMSE[27(11，30)]与NC[28(26，30)]比较差异无统计学意义(UMMSE=433，P=0.07)。36例MOH患者中，18例采用单一止痛剂、1例采用单一曲普坦类药物、17例采用联合止痛剂，平均服用剂量为(5.45±4.53) 粒/d。

脑干体积MOH患者中脑体积(5.80±0.53)ml显著小于NC(6.14±0.67) ml(t=2.36，P=0.02)。MOH患者与NC之间脑桥、延髓及脑干总体积差异无统计学意义[MOH：(13.13±1.42) ml、(4.55±0.51)ml、(23.48±2.23)ml，NC：(13.67±1.61)ml、(4.66±0.44)ml、(24.47±2.56)ml(t脑桥=1.47，P脑桥=0.15；t延髓=0.93,P延髓=0.35；t脑干=1.71，P脑干=0.09)](图2)。Pearson相关性分析中脑体积与每日用药数量呈负相关(r=-0.44，P=0.01)(图3)。

讨 论

在偏头痛患者，脑干体积减少脑区主要位于脊三叉核及被内侧桥脑[8]。另有研究显示偏头痛患者可以表现出脑干体积减小[4]。本研究显示MOH患者中脑体积显著减小，而脑桥、延髓及整个脑干体积与正常组比较差异无统计学意义，表明中脑体积减少在MOH的发病中具有一定价值。有研究显示MOH患者PAG区体积增加，而中脑除了PAG区外，同时还包括黑质、红核、腹侧顶盖区等多种结构，在中脑各结构中，PAG主要负责痛觉的下行传导[9- 10]，因此推测除了PAG区外，脑干的其他区域体积可能是减少的。

第3版国际头痛诊断标准将MOH定义为规律并过量使用治疗头痛药物超过3个月所引发的每月头痛天数超过15 d的头痛，停药后可以缓解[6]。因此，中脑体积的变化，除了疼痛所致的PAG区体积代偿性增加外，可能与药物所致的PAG区体积增加之外其他中脑结构体积减少有关，如黑质及腹侧顶盖区可能存在体积减少。黑质和腹侧顶盖区为脑内边缘多巴胺系统的重要结构，通常被认为是脑内的奖赏通路[11]，参与药物成瘾的病理生理学改变[12]。功能成像研究显示MOH患者在处理决策任务时，黑质及腹侧顶盖区功能活动减低[13]。另有研究显示MOH患者药物戒断后会出现边缘多巴胺系统环路的激活[14]。因此，中脑的体积减少可能与MOH患者药物过量使用有一定的关系。进一步的相关性分析显示MOH中脑体积与MOH患者每日药物用量呈负相关。因此，结合前期研究结果及本研究发现，认为MOH患者中脑体积的变化既包含了痛觉传导通路相关脑区的体积增加[2]，又反应了药物成瘾相关脑区体积的减少，而后者明显高于前者，进而导致中脑体积的总体减少。因而，推测MOH患者药物戒断治疗可以有助中脑体积的恢复，具体机制仍需进一步研究证实。

MOH：药物过量使用性头痛；NC：正常对照

MOH：medication-overuse headache；NC：normal control

A.中脑；B.脑桥；C.延髓；D.脑干

A.midbrain；B.pons；C.medulla；D.brainstem

图2MOH患者及NC脑干体积分布图

Fig2The distribution plot of the brainstem volume in MOH patients and NC

r=-0.44，P=0.01

图3MOH患者中脑体积与每日用药数量分布图

Fig3The scatter plot of midbrain volumevs.drugs per day in MOH patients

与脑桥、延髓及整个脑干体积两组之间差异无统计学意义相比，MOH患者中脑体积的减少可以作为评估MOH患者脑干结构损伤的重要指标，而相关性分析进一步提示中脑体积减少主要反映MOH患者药物过量使用情况。因此，中脑体积的大小可以作为评估MOH患者脑干损伤的影像学标记物。结合前期研究分析，将中脑整体体积作为影像学标记物相对于将单一的中脑的某一结构，如PAG区作为影像学标记物，可能更能反应MOH患者药物过量使用所致中脑弥漫性损伤的特点，而非某一单一结构的损伤。但相关临床及影像学的评估尚需进一步研究。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究为横断面研究，缺少纵向观察研究，如药物戒断前后的比较；(2)本研究仅对脑干的亚区(中脑、脑桥及延髓)进行研究，对于有差异的脑区(中脑)缺少进一步的分区研究。

综上，中脑体积减少是MOH脑干结构损伤的特异性改变，可以为MOH发病机制的理解提供重要证据，可以作为评估MOH患者药物过量使用所致脑干损伤的影像学标记物。

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