香菇多糖联合化疗对老年胃癌患者血清IL-2、IL-6及免疫功能的影响

王启船　王　青　屈中玉　万里新　赵得堡　孙　星　陶海云

(南阳市中心医院肿瘤内科一病区，河南　南阳　473009)

胃癌是老年人常见的消化系统恶性肿瘤之一，约占老年肿瘤患者数量的30%，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中位列前三位，并且随着生活环境和生活方式的变化，其发病率逐年升高〔1，2〕。我国每年约有40万新增病例，占全球新增病例的40%以上〔3〕，由于胃癌发病隐匿，早期临床症状不明显，当确诊后，病情已经发展到中晚期，丧失进行手术切除的最佳机会，临床上只能通过药物来控制疾病的发展，延长其生存时间。对于术后发生转移和复发的患者，临床上主要应用化疗进行干预，但是化疗会产生大量的不良反应，影响患者的治疗效果，加速肿瘤细胞的转移〔4〕。免疫系统对于肿瘤的发生及发展具有重要作用，机体处于免疫力低下的前提下，正常细胞不能清除肿瘤细胞，所以对于无法进行手术治疗的患者，在化疗的同时使用提高免疫力的药物，能够提高机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而抑制病灶的转移和复发〔5〕。香菇多糖作为生物反应调节剂，临床上多用于治疗消化道肿瘤，能够与化疗协同发挥作用，增强机体的免疫能力，减缓肿瘤的生长。但是对于香菇多糖联合化疗治疗老年胃癌患者临床疗效的研究并不多，本研究旨在探讨香菇多糖联合化疗对老年胃癌患者血白细胞介素(IL)-2、IL-6和免疫功能的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选择南阳市中心医院2015年3月至2016年5月收治的96例老年胃癌患者，并经胃镜病理确诊，应用CT扫描发现可测量的病灶。纳入标准：①预计生存期超过6个月；②入组前半年未使用放化疗；③患者的临床资料完整，且依从性高；④经患者及其家属同意，并签订治疗知情同意书。排除标准：①合并患有心、肝、肾等重大脏器病变患者；②合并出现消化道出血、梗阻等并发症患者；③肿瘤发生颅内转移者；④合并患有血液系统疾病者；⑤合并精神意识障碍患者。按照随机数表法，将患者分为对照组和研究组，每组各48例。对照组男28例，女20例，年龄60～78岁，平均(67.24±6.21)岁；临床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期18例；组织学分型：低分化腺癌9例，中高分化腺癌7例，管状腺癌9例，黏液腺癌13例，未分化癌10例。研究组中男29例，女19例；年龄60～76岁，平均(67.16±6.08)岁；临床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；组织学分型：低分化腺癌10例，中高分化腺癌9例，管状腺癌11例，黏液腺癌9例，未分化癌9例。两组患者各项基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究过程均符合医院医学伦理委员会的相关规定。

1.2方法对照组患者采用FOLFOX4化疗方案：第1天静脉注射奥沙利铂(生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093811，规格：50 mg/支)85 mg/m2，亚叶酸钙(商品名：立可林，生产厂家：Pfizer Australia Pty Ltd，注册证号H20120434，规格：10 ml∶0.1 g)300 mg/m2和5-氟尿嘧啶(生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：10 ml∶0.25 g)400 mg/m2；第2天静脉注射亚叶酸钙300 mg/m2和5-氟尿嘧啶400 mg/m2，随后使用600 mg/m25-氟尿嘧啶持续泵注48 h，一个周期为14 d。研究组患者在对照组基础上联合应用香菇多糖(商品名：天地欣，生产厂家：南京绿叶制药有限公司，国药准字H10950078，规格：1 mg)进行治疗，使用250 ml 5%葡萄糖溶液溶解1 mg香菇多糖静脉滴注，每周两次。两组患者的疗程为4 w。

1.3观察指标治疗结束后，由两名专业的医护人员统计两组患者的临床总有效率。分别于治疗前、治疗后7 d空腹抽取所有患者肘静脉血4 ml，置于未涂肝素钠的采血管中，静置30 min，3 500 r/min，常温离心10 min，分离上清液，即得血清，置于-80℃冰箱中待测，应用酶联免疫吸附测定法检测血清IL-2和IL-6水平，试剂盒由美国B&D公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。同时采用流式细胞仪及配套试剂检测外周血中T淋巴细胞亚群：血细胞簇分化抗原(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、自然杀伤(NK)细胞，并采用单向琼脂扩散法检测免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平。分别于治疗前和治疗后7 d评价两组患者的生活质量，治疗期间严密观察两组患者不良反应的发生情况。

1.4评价标准对比患者治疗前后胸部CT扫描结果，参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)〔6〕将临床疗效分为四个等级：完全缓解(CR)：CT结果扫描病灶消失，并持续4 w以上；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小超过50%，并持续4 w以上；无缓解(NC)：病灶变化不明显，肿瘤体积缩小不超过50%，或增大不超过25%，并持续4 w以上；进展(PD)：出现新病灶，肿瘤体积增大超过25%。

应用卡氏评分(KPS)评估两组患者生活质量，分为有效、无效和稳定三个等级：有效，KPS评分增加超过10分；无效，KPS评分减少超过10分；稳定，KPS评分增加或减少均低于10分。生活质量改善率=(有效例数+稳定例数)/患者总数×100%。

2　结　果

2.1两组临床总有效率比较研究组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　两组临床总有效率〔n(%),n=48〕

2.2两组治疗前后血清中IL-2和IL-6水平比较两组治疗前血清IL-2和IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组治疗后血清IL-2水平明显高于治疗前，IL-6水平显著低于治疗前(P<0.05)，对照组治疗后血清中IL-2水平明显低于治疗前，IL-6水平显著高于治疗前(P<0.05)，同时研究组患者治疗后血清中IL-2水平明显高于对照组，而IL-6水平显著低于对照组，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　两组患者治疗前后血清IL-2和IL-6水平

与对照组比较:1)P<0.05，下表同

2.3两组治疗前后免疫功能指标的变化治疗前，两组免疫功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，研究组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgA、IgG和IgM水平明显升高，而CD8+水平显著下降(P<0.05)；对照组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgA、IgG和IgM水平明显降低，而CD8+水平显著升高(P<0.05)，同时研究组患者治疗后免疫功能指标改善情况明显优于对照组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

2.4两组生活质量改善情况研究组生活质量的改善率为显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5两组不良反应的发生情况治疗期间，两组均出现不良反应，如贫血、白细胞减少、食欲下降和乏力。对照组不良反应的发生率高于研究组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表3　两组治疗前后免疫功能指标的变化

表4　两组生活质量改善情况〔n(%),n=48〕

表5　两组不良反应的发生情况〔n(%),n=48〕

3　讨　论

临床上应用FOLFOX4化疗方案治疗老年胃癌患者具有良好的临床效果，但是长期应用会带来一系列毒副作用，不利于术后恢复，胃癌患者化疗后中位生存时间不足1年，因此临床上急切需求增效减毒的药物〔7〕。化疗具有细胞毒性作用，在杀灭肿瘤细胞的同时损伤机体的免疫系统，免疫系统在肿瘤的发生及发展过程中发挥重要作用，通过调节免疫功能并杀灭肿瘤细胞〔8〕。肿瘤细胞合成并分泌的某些因子致使机体产生免疫应答反应，机体的免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞，同时防止其发生转移，但是肿瘤细胞发生免疫原性变化，从而逃避免疫机制〔9〕。当肿瘤细胞破坏机体的免疫系统后，阻碍机体有效调控肿瘤细胞的增殖周期，进而抑制机体的免疫系统，导致其免疫功能下降〔10〕。研究证实〔11〕，胃癌患者免疫功能处于抑制状态，淋巴细胞和NK细胞功能下降，基于上述机制，临床上可以选用增强机体免疫力的药物进行治疗，从而提高化疗的临床效果。

香菇是真菌类植物，从中医角度来看，其具有益气健脾和扶正固本的疗效，能够调节机体阴阳。香菇多糖是从香菇中分离纯化得到的，作为生物反应调节剂，其具有调节免疫功能的作用，可以用于辅助治疗多种恶性肿瘤〔12〕。本文结果说明香菇多糖联合化疗比单独使用化疗治疗老年胃癌的临床效果显著。在抗肿瘤免疫治疗中，主要发挥作用的是T淋巴细胞，T淋巴细胞亚群分为CD3+、CD4+、CD8+，直接反映机体的肿瘤细胞的发生、发展及预后效果。其中CD3+表示总T淋巴细胞，CD4+能够促进T细胞亚群的成熟，CD8+能够杀伤靶细胞，抑制T淋巴细胞的功能，具有负调节功能，当机体的免疫功能发生紊乱，CD4+/CD8+比值下降；NK细胞可以杀伤肿瘤细胞，并抑制其转移；另外，免疫球蛋白对机体的免疫功能具有重要意义〔13〕。IL-2又称T 细胞生长因子，提高细胞毒作用，并调节机体的免疫功能，IL-6作为细胞因子家族的重要成员之一，具有提高肿瘤细胞的活性以及激活免疫应答等特性〔14〕。本研究结果提示化疗能够抑制老年胃癌患者的免疫功能，而香菇多糖能够改善其抑制免疫功能的状态，并提高患者的生活质量。香菇多糖改善机体免疫功能的途径主要包括以下方面〔7〕：①加速T淋巴细胞的成熟，并产生IL-2，增加NK细胞的活性，杀伤肿瘤细胞；②提高肿瘤坏死因子的生成量，抑制血管内皮生长因子的表达，并与化疗合用起到增敏的作用；③诱导体内的巨噬细胞产生免疫活性，从而激活杀伤性T淋巴细胞，对肿瘤细胞造成损伤；④增强树突细胞的抗肿瘤免疫功能，进一步诱导其他抗肿瘤因子的表达。本文结果表明联合应用香菇多糖能够有效提高治疗效果且临床应用安全。

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