西酞普兰联合多奈哌齐对阿尔兹海默病抑郁症状及认知功能的疗效观察

方圆 李晓晖 吕雪梅 陈文武

阿尔茨海默病（AD）是神经退行性疾病，以进行性认知功能下降为特征，表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变。它是21世纪最主要的公共卫生问题之一，大约占痴呆患者的63%[1]，而痴呆患者在全球范围内患病率逐年增加，每20年增加1倍，据流行病学统计，2050年可能会超过1.315亿人患有AD[2]。在2011年，AD的诊断标准修订中把神经心理症状包括在内，AD常和其他神经心理症状尤其是抑郁共存，抑郁作为痴呆发生的一个危险因素逐渐得到广泛重视[3]。

AD合并抑郁症的治疗目前有很多研究，有研究认为抗抑郁治疗可能会改善AD患者的抑郁症状，但对认知功能改善不明显，也有研究认为抗抑郁治疗效果不明显。西酞普兰对轻、中度抑郁症患者疗效确切，为进一步了解其在AD合并抑郁症状中的抗抑郁作用及对认知功能的作用，本研究观察西酞普兰联合多奈哌齐对AD合并抑郁症及认知功能的临床疗效和安全性，现报道如下。

1　材料与方法

1.1临床资料 2014年1月～2017年1月我院门诊及住院AD患者124例。随机分为联合组64例，男26例，女38例，平均年龄（64.4±4.1）岁，平均病程（2.5±1.3）年；对照组60例，男29例，女31例，平均年龄（65.8±3.6）岁，平均病程（2.6±1.2）年。抑郁症状大多数发生在认知功能下降之前。两组一般资料（年龄、性别、治疗前MMSE、HAMD评分）比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。符合中国精神疾病分类及诊断标准第三版（CCMD-3）中AD的诊断标准，年龄60～80岁。要求记忆障碍和其他认知领域至少有一项损害并影响社会功能或日常生活能力。MMSE评分为10～26分，不包括使用胆碱酯酶抑制剂或美金刚的患者及使用抗精神药物、抗抑郁药物或苯二氮卓类药物的患者。

表1　两组患者一般资料比较

排除标准：根据DSM-I V诊断标准为精神分裂症病史，分裂情感性障碍，妄想性障碍或情绪障碍与精神病特征，有自杀倾向，物质使用障碍或精神发育迟缓；脑血管疾病，脑积水，脑外伤史或其他神经系统疾病; 血清叶酸和维生素B12、梅毒血清学检查或甲状腺激素水平异常；其他显著医疗问题（如糖尿病控制不佳或高血压；在过去的5年内患有癌症；临床显著的肝、肾、心脏或肺部疾病）; 无照顾者，缺乏提供患者行为情况的信息。

抑郁的诊断需符合CCMD-3抑郁症诊断标准，首次发病，未使用任何抗抑郁药，21分≤汉密尔顿抑郁量表评分≤35分；排除严重躯体疾病、高血压、妊娠或哺乳期妇女、药物或酒精依赖者。所有患者均知情同意且签署知情同意书。

1.2方法 联合组：口服盐酸多奈哌齐片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字90207 H05，商品名安理申]5mg，qd，氢溴酸西酞普兰片[H.Lundbeck A/S（丹麦），国药准字J 20130028，商品名喜普妙]20mg，qd。对照组口服多奈哌齐片 5mg，qd，睡眠障碍者可合用小剂量佐匹克隆片。采用随机双盲对照研究。

1.3临床疗效评定 分别在入组时和治疗后4周、8 周和 12周进行门诊随访、测量血清BDNF水平，并使用简易精神状态检查（MMSE）进行认知功能评分，使用汉密尔顿抑郁量表进行抑郁症状评分。在治疗后 4周、8周、12周末用副反应量表（TESS） 评定不良反应。在治疗前和治疗后4周、12周检测血常规、尿常规、肝功能和心电图。

1.4统计学方法 所有数据采用 SARA 8.0 统计软件进行分析，计数资料进行χ2检验，计量资料进行t检验。采用t检验对两组疗效进行比较，P<0.05为有统计学差异，P<0.01为差异具有显著统计学意义。

2　结果

表2　两组治疗前后HAMD评分比较（±s）

表2　两组治疗前后HAMD评分比较（±s）

注：与同组治疗前比较，ΔP<0.05；与联合组治疗后比较，*P<0.05

分组 治疗前 第4周 第8周 第12周联合组（n=63） 26.4±3.319.4±4.1Δ 13.4±2.9Δ 10.7±3.8Δ对照组（n=60） 27.3±3.722.4±4.6Δ*19.8±3.2Δ*14.4±4.1Δ*

表3　两组治疗前后MMSE评分比较（±s）

表3　两组治疗前后MMSE评分比较（±s）

注：与同组治疗前比较，ΔP<0.05；与联合组治疗后比较，*P<0.05

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表4　两组治疗前后血清B D N F水平（±s）

表4　两组治疗前后血清B D N F水平（±s）

注：与同组治疗前比较，ΔP<0.05；与联合组治疗后比较，*P<0.05

联合组（n=63） 9.4±1.312.4±4.1Δ 15.4±2.9Δ 16.7±3.8Δ对照组（n=60） 9.3±1.710.4±4.6* 12.9±3.2Δ*13.4±4.1Δ*

2.2不良反应比较 两组治疗前后实验室检查无明显变化，对照组不良反应主要表现为恶心呕吐1例，头痛2例，厌食1例，联合组厌食2例，脱组1例。两组不良反应发生率均较低，无统计学差异（P>0.05）。

3　讨论

本研究结果表明，对AD合并抑郁症状的患者，联合用药组和对照组均在第4周能明显升高血清中BDNF水平，HAMD分数明显下降，从而减轻抑郁症状，但联合用药组效果更明显，另外，两组认知功能均改善，但联合用药组效果更明显，两组相比，有统计学差异。

3.1多奈哌齐在AD中的作用 AD表现为胆碱能神经元的进行性退变，由此引起一系列认知下降表现，盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶（C h E）抑制剂，它能可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，同时能通过减轻A β神经毒性和减少炎性因子释放，进一步发挥神经元保护作用，多奈哌齐还可增加脑血流量和能量生成，促进眶额皮质网络功能连接，达到改善患者认知功能的作用[4]。多项研究支持胆碱酯酶抑制剂用作痴呆症患者认知和精神行为症状的一线治疗药物[5]。这些促智药物是治疗痴呆症的基础和一线用药，可改善或延缓痴呆症患者的认知功能减退速度，改善患者的痴呆症症状，而痴呆症患者伴发的抑郁等也会随着痴呆症症状的改善而得以缓解[6]。

2.1疗效评分 治疗后，两组治疗第 4、8、12周HAMD 评分较治疗前显著降低，两组治疗前后比较均有统计学差异（P<0.05），其中，联合组降低幅度更大，第4、8周明显下降，明显低于对照组（P<0.05），两组相比有统计学差异，见表2。经治疗后，两组MMSE评分均较前升高，治疗第8、12周两组前后比较有统计学差异，联合组升高较对照组明显，两组第8周、第12周比较有统计学差异（P<0.05），见表3。治疗后，联合组BDNF水平在第8周开始升高，第12周明显升高，且高于对照组（P<0.05），见表4。治疗过程中，联合组有1例因口服药物后出现胃肠道不适，自行停止服用，脱组。

3.2抗抑郁治疗对AD的影响 AD和抑郁症被认为有共同的神经生物学基础和潜在的相互联系，很多文献支持抑郁症是AD的一个危险因素，或前驱症状，或后果，或是老年痴呆症独立危险因素，如早期生活抑郁可以作为以后的生活痴呆症的危险因素，而晚期生活抑郁可以被看作是痴呆的前驱症状之一[7]。痴呆症患者抑郁症状的发生可能与其脑器质性病变、认知功能损害和社会心理因素有关，另外乙酰胆碱水平的降低也是出现抑郁等精神行为异常的重要神经生理学基础[8]。西酞普兰通过多种作用机制如抑制中枢5-HT、DA和NE 等神经递质的摄取使突触间隙单胺递质浓度升高、抑制单胺氧化酶等发挥抗抑郁作用，一项国际性研究评估西酞普兰对149例抑郁患者的有效性，仅94例完成了6周的试验，在这些患者中29例是重症抑郁合并痴呆，15例使用西酞普兰治疗，8例使用安慰剂，相比对照组，西酞普兰组在抑郁情绪和焦虑上均有明显改善[9]。动物试验证明，BDNF对 5-HT能神经元、GABA 能神经元及DA神经元等多种神经元具有营养、支持、保护作用，有促进5-HT能神经元生长和释放的作用[10]，从而起到抗抑郁作用。抑郁、焦虑等情绪症状在轻中度痴呆症患者中较常见，因此，有效的抗抑郁治疗除能改善患者的抑郁情绪外，还能部分改善患者的认知功能和生活质量[11]。对痴呆症患者抑郁症状的治疗原则与非痴呆症患者类似。

抑郁症是一种 AD常见的合并症，可能是由于大脑中单胺的减少，AD一旦发展到重度，抑郁症状就不甚明显，因为认知功能的恶化限制了患者对其症状的注意以及表达它们的能力，但对于那些轻中度AD患者，常可通过日常生活、量表等多种方式发现是否存在抑郁状态，研究也证实早期抗抑郁治疗联合改善认知治疗能进一步明显改善患者的认知以及抑郁状态，从而达到双重作用。认知和行为治疗是有希望的，当然还需要进一步研究以确定哪些患者将从中受益和哪一种治疗方案更有效，这也是我们未来研究的方向。

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8 曾令烽，梁伟雄，曹烨，等. 不同程度认知障碍与老年患者抑郁症相关性研究[J]. 中华中医药杂志，2016，31（5）：1906-1913

9 Moretti R，Torre P，Antonello RM，et al.Depression and Alzheimer's disease： symptom or comorbidity[J]?American Journal of Alzheimers Disease & Other Dementias，2002，17（6）：338-344

10 Saarelainen T，Hendolin P，Lucas G，et al.Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant induced behavioral effects[J].J Neurosci，2003，23（1）：349-357

11 郝梦薇，任庆国. 抗抑郁药对老年性痴呆治疗作用的研究进展[J].卒中与神经疾病，2013，20（4）：253-255