儿童期虐待对成年抑郁症患者HPA轴功能的影响*

应激是抑郁发作的常见诱因，也在抑郁症的发生发展中起重要作用。HPA轴激素被称为应激激素，皮质醇水平反应了机体的应激程度，与抑郁症状的严重程度相关[1]。多项研究证实抑郁症患者有HPA轴功能异常，难治性抑郁症患者血皮质醇水平高于正常对照组，动物实验提示幼年期应激导致中枢CRH功能的持续亢进和HPA轴对应激的高敏感反应[2,3]。临床研究提示抑郁症患者的HPA轴功能异常可能继发于儿童期创伤，而且成为个体在面对应激时发展成为抑郁症的风险[4～6]。地塞米松抑制试验(DST)是临床上评估HPA轴功能最常用的方法[7]。本研究将使用此方法对有/无儿童期受虐史的成年抑郁症患者及健康对照进行测试以评估HPA轴功能，探讨儿童期受虐对HPA轴功能的影响，及其在抑郁症发生中的可能机制。

1 对象与方法

1.1 对象 2014年6月～2015年6月，在解放军第102医院门诊和住院病房诊治的首次发病的抑郁症患者98例作为研究对象。其中男41例，女57例；年龄18～51岁，平均(32.2±9.6)岁。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)抑郁症的诊断标准，排除精神分裂症和双向情感障碍等其他精神障碍；(2)所有患者汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评分>20分；(3)未接受过抗抑郁药物治疗。排除标准：(1)有严重躯体疾病、酒精或物质滥用病史；(2)孕妇及哺乳期妇女；(3)半年内有重大创伤或应激事件。入组患者依据儿童期虐待问卷(CTQ)评分结果进行分组，98例患者中31例总分≥55分或分量表总分≥13分者设为受虐组，67例总分<55分且分量表分<13分者设为无受虐组。正常对照组30名，为本院健康职工。排除各类精神障碍及重大躯体疾病。其中男12名，女18名；年龄(31.8±8.4)岁。所有被试均自愿参加，并签署知情同意书。研究方案得到解放军第102医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 量表测评 (1) HAMD：包含 24个项目。由Hamilton于1960年编制，是临床上评定抑郁状态时应用得最为普遍的量表。按照Davis JM的划界分，总分超过35分为严重抑郁，超过20分为轻中度抑郁，小于8分无抑郁症状[8]。 (2) CTQ：由中南大学湘雅医院修订， 共有28个项目，包括情感虐待、情感忽视、躯体虐待、躯体忽视和性虐待5个分量表组成，采用5级评分。划界分为总分≥55或分量表分≥13分[9]。评定人员为本院5名主治及以上职称精神科医师，进行统一培训，各量表评定的一致性Kappa值为0.81～0.93。首次评估均在被试入组当天进行，治疗4周后使用HAMD量表再次评定。

1.2.2 地塞米松抑制试验(DST) (1)血清皮质醇标本采集及检测：于入院次日4:00抽取静脉血3 ml，11:00口服地塞米松1.5 mg，第3天4:00收集静脉血3 ml于乙二胺四乙酸(EDTA)管中，并在4 ℃下3 000 rpm离心10 min取血清止于-80 ℃三洋冰箱贮存。血浆皮质醇浓度测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒购自美国CUSABIO公司。由检验科主管检验技师对所有标本一次性解冻，按试剂盒说明书要求操作，用XD-71l型酶标分析仪(上海迅达)一批检测血浆皮质醇含量，建立皮质醇标准曲线后进行浓度分析。对测定者屏蔽分组情况。治疗4周后，再次按以上步骤进行DST。(2)DST脱抑制的判别：本研究采用抑制后(入院第3天)4:00血浆皮质醇水平/抑制前(入院次日)4:00血浆皮质醇水平>50%定为DST脱抑制[7]。

1.2.3 研究设计 (1)治疗前评估：所有被试入院当天进行HAMD和CTQ测评，分为抑郁症儿童期受虐组与无受虐组，入院次日行DST。健康对照组统一时间进行DST。(2) 治疗方法：使用帕罗西汀或舍曲林治疗，药物均在1周内达有效治疗剂量(帕罗西汀20～60 mg/d或舍曲林50～150 mg/d)，持续治疗4周。(3) 治疗后评估：抑郁症受虐组及无受虐组在4周后(第28天)再次进行HAMD评分，于次日行DST。

1.2.4 统计学方法 运用统计软件SPSS 17.0进行数据分析。治疗前儿童期受虐组与无受虐组首次发病年龄、HAMD总分的比较使用两独立样本t检验，性别比比较使用χ2检验。治疗前后三组DST前后的皮质醇浓度的比较使用方差分析，组间两两比较使用LSD-t检验，脱抑制率的比较使用χ2检验。受虐组、无受虐HAMD总分治疗前后比较使用配对t检验，治疗后两组间比较使用两独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 儿童期受虐组与无受虐组一般情况和HAMD总分比较 儿童期受虐组首次发病年龄和性别比(男/女)低于无受虐组(P<0.05)，HAMD总分均高于无受虐组(P<0.05)。见表1。

表1 儿童期受虐组与无受虐组一般情况和HAMD总分比较

2.2 抗抑郁治疗前三组DST结果比较 方差分析结果提示，治疗前三组DST前后皮质醇水平的差异有统计学意义(P<0.01)，受虐组和无受虐组DST前后皮质醇水平均高于对照组(P<0.05)。三组DST的托抑制率比较差异有统计学意义(P<0.05)，受虐组和无受虐组DST的脱抑制率均高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 抗抑郁治疗后受虐组与无受虐组HDMD总分比较 抗抑郁治疗4周后，受虐组HAMD总分为(14.78±2.94)分，无受虐组HAMD总分为(10.74±3.20)分。两组治疗后HAMD总分低于治疗前 (t1=20.64,P1=0.00；t2=25.28,P2=0.00)。治疗后无受虐组HAMD总分低于受虐组 (t=5.79,P=0.00)。

表2 三组治疗前DST前后血浆皮质醇水平和脱抑制率比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 抗抑郁治疗后三组DST结果比较 抗抑郁治疗4周后，三组DST前后皮质醇水平的差异有统计学意义(P<0.01)。受虐组和无受虐组DST前后皮质醇水平均高于对照组(P<0.05)；且受虐组DST前后皮质醇水平高于无受虐组(P<0.05)。受虐组和无受虐组DST的脱抑制率均高于对照组(P<0.05)；且受虐组的脱抑制率高于无受虐组(P<0.05)。见表3。

表3 三组治疗后DST前后血浆皮质醇水平和脱抑制率比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与受虐组比较，△P<0.05

3 讨论

不良应激事件，尤其是童年期的应激事件，是导致抑郁症患者HPA轴功能亢进的重要危险因素之一[1～5]。既往多项研究结果表明，儿童期受虐引起抑郁症患者神经分泌与自主神经功能变化，以及海马体积缩小[10]。HPA轴功能亢进以及HPA 轴的负反馈环路抑制作用是抑郁症发病的一个重要机制。HPA轴功能状态是随着抑郁症状的缓解而改变的，在一定程度上HPA轴功能状态可作为抗抑郁治疗效果的预判指标，因此该试验已经被用来对抑郁症，特别是难治性抑郁症的发病风险、临床病程、疗效判断及复发等进行评估[11]。DST是目前公认检测HPA轴活性最敏感的指标，尤其在对抑郁症患者的研究中该法被广泛使用[7]。因此本研究使用DST考察儿童期虐待对成年抑郁症患者HPA轴功能的影响。

本研究结果提示，儿童期受虐组和无受虐组DST前后皮质醇水平和脱抑制率高于对照组，而两组间的DST前后皮质醇水平比较差异无统计学意义。即不论有无儿童期受虐史，抑郁症患者的HPA轴功能都表现出持续的亢进。儿童期受虐导致抑郁的机理有众多假说，如功能影像学研究发现儿童期的虐待会对处于大脑发育关键期的儿童大脑结构和功能造成不可逆的变化。多项动物实验和临床研究也提示，儿童期虐待可导致应激反应系统各项生物学指标的改变，其中包括糖皮质激素系统、海马和杏仁核功能及中枢神经营养因子水平及受体异常[10～12]。儿童期受虐导致HPA轴功能亢进的机制尚不完全清楚，Christine H等[13]认为，儿童期受虐史与抑郁症相互影响，并最终导致了脱抑制现象。动物研究发现，早期心理应激创伤模型通过在糖皮质受体基因启动子结合位点诱导DNA甲基化，从而在表观遗传学水平引起中枢糖皮质受体表达减少。临床研究也发现，儿童期创伤与应激条件下糖皮质激素介导的垂体负反馈调节抑制的受损相关[14]。

经过抗抑郁治疗，儿童期受虐组和无受虐组的HAMD总分下降，但治疗后无受虐组HAMD总分低于受虐组，即有过受虐史的患者抗抑郁治疗的效果相对较差。抗抑郁治疗后，儿童期受虐组和无受虐组DST前后皮质醇水平及脱抑制率高于对照组，受虐组DST前后皮质醇水平及脱抑制率高于无受虐组。由此可见，有过儿童期受虐史的抑郁症患者症状改善难度更大，HPA轴功能亢进更难被逆转。动物实验发现，西酞普兰等选择性5-HT再摄取抑制剂可以通过抑制HPA轴功能而起作用，该实验给大鼠喂饲西酞普兰，经15 d后血浆皮质醇水平降低，同时海马BDNF及受体型酪氨酸激酶B(TrKB)的表达升高[15]。近年来使用药物来调节HPA轴功能来治疗抑郁症已成为研究热点[15,16]。

本研究仍存在一定局限。首先，因征集被试困难，没有设置有受虐史但目前没有抑郁症状的阴性对照组，使得对受虐导致抑郁症发生的神经内分泌机理的分析受限。其次，因总病例数有限，未区分不同虐待类型对HPA轴功能的影响。今后将进一步深入研究。综上，本研究进一步证实了儿童期虐待在抑郁症神经生物学变化中的作用。以上结果表明，抑郁症患者HPA轴功能存在明显异常，有儿童期虐待史的抑郁症患者对抗抑郁治疗的阻抗作用与HPA轴功能的亢进有密切关系。因此推测HPA轴功能亢进与儿童期虐待有关，亦可能是难治性抑郁症的一个重要生物学标志。