未成年精神分裂症患者眶额皮层外侧沟区结构模式与精神分裂症易感性的关联性

眶额皮层(Orbitofrontal Cortex, OFC)是位于额叶前下方的前额皮层，对人的情绪行为和社会行为的产生具有重要作用[1]。此外，它还与人的奖惩、动机、决策和目标导向等行为有关[2]。眶额皮层的损伤会影响这些功能，导致情绪不稳定、抑郁心境、冷漠、情感表达的识别损伤，社会功能退缩等后果[3]，且这些症状与精神分裂症的缺陷症状有明显的相似之处[4]。近年来，越来越多的研究表明精神分裂症患者眶额皮层外侧沟区模式(Orbitofrontal Sulcogyral Patterns，OSP)与正常人有着较为明显的不同[5, 6]。由于人体大脑皮层的褶皱在出生不久就已经形成，而且是一个相对稳定的特征，眶额脑回沟区被提出可以作为一个早期神经发育的标志[7]。Chiavaras MM和Petrides M[8]根据侧眶沟(Lateral Orbital Sulcus，LOS)与内眶沟(Medial Orbital Sulcus，MOS)的连接模式将OSP分为三种类型，Ⅰ型表示LOS是连续的而MOS是离断的，Ⅱ型表示LOS与MOS都是连续的，Ⅲ型表示LOS与MOS都是离断的。有学者在成人精神分裂症样本中发现，Ⅲ型在精神分裂症中的占比高于正常对照组，并认为这可能是精神分裂症神经发育异常学说的风险标志[3, 9]，但仍缺乏进一步的证据。本研究纳入儿童青少年精神分裂症患者与健康对照，分析不同类型OSP在两组中的分布情况及其与症状的关联，探讨儿童青少年精神分裂症OSP与精神分裂症的关联。

1 对象与方法

1.1 对象 病例组纳入2014年6月～2016年3月在深圳市龙华区人民医院住院及门诊的儿童青少年精神分裂症患者。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)精神分裂症的诊断标准，经两名精神科主治医师及以上职称的精神科医生对每一位患者明确诊断；(2)年龄6～18周岁[10]；(3)智商正常(韦氏智力测验IQ值≥70分)；(4)右利手；(5)能够配合顺利完成3.0T脑磁共振(Magnetic Resonance Image, MRI)检查。健康对照组(对照组)：来自新乡市某中小学的性别、年龄、利手与病例组患者相匹配的健康在校学生，智能正常。两组均排除头部外伤史,出生时产伤、缺氧等异常情况；癫痫等神经系统疾病或严重的躯体疾病史，无MRI禁忌证。病例组共纳入患者72例，其中男35例，女37例；年龄6～18岁，平均年龄(13.01±2.61)岁；阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分为(70.08±9.14)分。对照组共纳入被试者78例，其中男42例，女36例；年龄6～18岁，平均年龄(12.71±2.62)岁。两组研究对象性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经过深圳市龙华区人民医院伦理委员会批准，所有被试者及其监护人均知情同意参加本研究并签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 脑结构MRI图像采集及眶额叶结构模式判定 所有被试均采用3.0T磁共振扫描进行数据采集，被试者采取仰卧位保持静息态、放松佩戴耳塞以减少噪音的干扰，头两侧加海绵垫，尽量减少被试者头动。OSP按照Chiavaras MM和 Petrides M[8]的分类方法以MOS与LOS之间的连续性为基础进行分类。在水平面和冠状面对各条眶额脑回沟进行跟踪扫描，使每条脑回沟都能被观察到清晰的图层。OSP的分类与图像分析由两名副高级以上职称的影像科医生进行。

1.2.2 临床评估 记录患者一般资料，采用阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评估患者的临床症状。

2 结果

2.1 不同亚型OSP示意图 以MOS与LOS不同连接方式把OSP分成Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，下图来自三例患者脑MRI图像，示意三种OSP模式中MOS与LOS的连接方式。如图1所示。

注：TypeI B、TypeⅡ B、 TypeⅢ B 分别来自TypeI A、 TypeⅡ A 、TypeⅢ A 的OSP, TypeI A/B表示LOS是连续的而MOS是离断的，TypeⅡ A/B表示LOS与MOS都是连续的，TypeⅢ A/B表示LOS与MOS都是离断的

图1三例患者脑MRI图像

2.2 两组各型OSP分布的差异 病例组与对照组左、右半球OSP不同亚型的构成比差异均有统计学意义(P<0.05)。按照受试者双侧半脑中是否含有Ⅲ型OSP将其分为Ⅲ型和非Ⅲ型，Ⅲ型表示受试者左右半脑中至少有一侧含有Ⅲ型OSP，非Ⅲ型表示受试者双侧半脑均不含有Ⅲ型OSP。将病例组与对照组中含有Ⅲ型OSP的人数占比用卡方检验进行比较，结果显示两组含有Ⅲ型OSP的人数占比差异有统计学意义(P<0.01)，病例组含有Ⅲ型OSP的人数占比大于对照组。在优势比方面，含有Ⅲ型OSP的受试者相比不含有Ⅲ型OSP的受试者具有2.92倍的患病风险。见表1。

表1 两组左、右半球各型OSP的构成比较[n(%)]

2.3 病例组不同OSP亚组间PANSS评分比较 应用PANSS量表评估精神分裂症患者疾病症状的严重程度，左、右半球各亚型PANSS评分比较差异均有统计学意义(P<0.01)。病例组患者双侧半脑Ⅲ型OSP对应的PANSS评分均高于Ⅰ型、Ⅱ型OSP(P<0.05)。独立样本t检验进行比较Ⅲ型与非Ⅲ型两组间PANSS评分，结果显示含有Ⅲ型OSP的患者PANSS评分高于不含有Ⅲ型OSP的患者(P<0.01)。见表2。

表2 OSP各型亚组间PANSS评分比较

注：与Ⅲ型OSP比较,*P<0.05

3 讨论

大脑表层的脑回和脑沟结构在很大程度上决定于胎儿期的第6～9个月，然而青春期发育过程中的突触修剪和皮质变薄可能会改变大脑的表观形态[11]，OSP形成于妊娠中后期，形成后相对固定[12]，并且在出生后独立于外界因素的变化[13]，因此OSP被认为是能够反映神经发育的脑形态学特征。本研究结果发现，儿童青少年精神分裂症患者组各型OSP的分布与正常对照组的分布不同。与对照组相比，无论在大脑左半球还是右侧半球，患者组中具有Ⅲ型OSP的人数占比例均较高，这种分布的差异可能与精神分裂症易感性有关。这与Chakirova G等[3]的研究结果一致。有文献报道这种分布差异仅局限于右半脑[7, 14～16]。Yoshimi A等[9]也同时关注两侧半脑的情况，发现了Type Ⅲ在精神分裂症患者组分布较多，且进一步探讨了其遗传学基础，TypeIII与神经调节蛋白基因多态性相关。Nakamura发现了TypeIII型与女性精神分裂症易感性存在关联。也有学者发现TypeIII型增加的同时TypeI型分布减少[17]。OSP的改变要早于精神分裂症症状的发生，其形态结构可能对识别精神分裂症高危人群具有一定的作用[3, 18]，而Ⅲ型OSP可能是精神分裂症的形态学危险因素之一。但也存在一些不一致的结果，Cropley VL等[5]发现，与对照组相比，精神分裂症患者组中右半脑区具有Ⅱ型OSP的人数占比较高。Isomura S等[19]在最近的研究中也发现OSP在女性精神分裂症患者左半脑区的分布与对照组有差异，发现左半球I型减少而II型增加。样本量大小和精神分裂症的临床异质性可能是结果差异的主要因素。本研究纳入儿童首发精神分裂症偏执型患者，最大程度控制了样本同质性。同时表明，对不同地区和种族的人群进行大样本研究是有必要的。

Chakirova G等[3]不仅报道了眶额皮层在右半脑区的异常，同时也证实了Ⅲ型OSP与精神病性症状在双侧半脑都有着重要的联系。本研究通过PANSS评分来评估精神分裂症患者症状的严重程度，结果显示病例组患者中Ⅲ型OSP对应的PANSS评分高于Ⅰ型和Ⅱ型，表明在精神分裂症患者中Ⅲ型OSP往往对应着更为严重的精神症状。而Takayanagi Y等[20]在首发精神分裂症患者中并未发现不同类型OSP与精神症状之间的显著联系，这可能提示OSP类型对临床症状的影响仅发生在疾病的后期。Nakamura M等[7]研究结果显示Ⅲ型OSP对应着更高的PANSS评分，并且与严重的阳性症状群、混乱症状群、社会退缩症状群等有着显著的联系。

本研究以儿童青少年精神分裂症患者为研究对象，揭示了不同类型OSP在患者组与正常对照组之间分布的差异及其与精神分裂症症状严重程度的关系，并提出Ⅲ型OSP可能是精神分裂症的一个形态学危险因素。以往的相关研究大多以成人为研究对象，而本研究的研究对象为儿童青少年患者，其年龄整体水平较低，病程相对较短，这在一定程度上减少了病程、长期服药及年龄老化对研究的影响。下一步工作将进一步增大样本量，细化对认知症状的评估，并可进一步获得OSP各亚型在精神分裂症患者一级亲属与健康对照中分布信息，进行多维度资料关联分析探讨OSP与精神分裂症易感性及症状的关联。