我国外阴阴道念珠菌病致病菌菌种分布及体外药敏研究现状

晏亮 邓淑文,2 潘炜华 廖万清

(1. 上海市医学真菌分子生物学重点实验室 上海市医学真菌研究所 上海长征医院皮肤病与真菌病研究所 全军皮肤病重点实验室 第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200433；2. 苏州高新区人民医院，苏州 215129)

外阴阴道念珠菌病 (vulvovaginal candidasis, VVC)是困扰女性的常见病，据估计3/4的女性在育龄期至少患过1次VVC，其中一半人经历过复发，有5%～8%的成年女性1年发作4次以上 (即复发性VVC，recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)[1]。国外研究数据显示引起VVC的病原菌中白念珠菌占70%～90%，非白念珠菌 (non-albicansCandidaspecies，NAC)中以光滑念珠菌为主，克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌也较常见[2-3]。此外引起VVC的病原体还包括都柏林念珠菌 (C.dubliniensis)、季也蒙念珠菌 (C.guilliermondii)、葡萄牙念珠菌 (C.lusitaniae)、乳酒念珠菌 (C.kefyr)、土生念珠菌 (C.humicola)、清酒念珠菌 (C.sake)、无名念珠菌 (C.famata)、挪威念珠菌 (C.norvegensis)、酿酒酵母 (Saccharomycescerevisiae)、平常念珠菌 (C.inconspicua)、红酵母 (Rhodotorulaglutinis)、溶脂念珠菌 (Candidalipolytica)、异常毕赤酵母 (Pichiaanomala)等[4-7]。近年来NAC在VVC病原体中比例有上升的趋势[8]，而NAC对唑类抗真菌药物的敏感性通常认为比白念珠菌低[9]，这给VVC的治疗带来困难，因此VVC病原学鉴定和体外抗真菌药敏的结果对指导临床用药至关重要。

我国对VVC的研究较多，诊治方面已达成基本共识，在此不赘述，但VVC致病菌菌种分布和体外药敏相关的研究大多规模小、地区范围局限，因此本研究拟对近15年国内VVC这两方面的研究进行汇总分析，从而了解其概况，为VVC的进一步研究提供方向，为临床医生合理使用抗真菌药物提供信息。

1 文献检索策略

以“外阴阴道念珠菌病”或“霉菌性阴道炎”或“念珠菌性阴道炎”为关键词，计算机检索万方数据库、中国知网数据库、维普数据库，以“vulvovaginal candidiasis in china”搜索pubmed数据库，收集国内2003～2017年发表的有关VVC流行病学和致病菌体外药敏相关文献，去除数据错误及数据重复的文献，共纳入60篇。对同一地区同一时间段的菌种分布数据进行汇总计算。所有数据分析均由SPSS 15.0软件完成，计数资料比较采用χ2分析。

1.1 VVC患病率及菌种分布情况

从1项纳入北京、上海等10个地区共3 590名妇科门诊患者的流行病学研究发现VVC患病率为11.6%，其中RVVC患病率为0.58%[10]；唐山的1项研究显示当地10 781名妇科患者中VVC患病率约13.09%[11]；石晓等[12]整合统计了不同地区阴道炎患者阴道分泌物病原体分布情况，发现VVC患病率为10.4%～39.2%，平均为24.5%。从这些数据来看，妇科患者中VVC的患病率为10%～40%，平均为20.3%。

但这3个研究的数据存在以下问题：第一，仅对阴道分泌物进行了真菌镜检，未进行真菌培养，存在一定的漏诊率[13-14]。第二，研究对象均为妇科门诊或住院患者，研究对象不全面。第三，研究地域较局限；因此不能准确反映中国女性VVC的发病率，而要了解VVC在女性群体中确切的发病率，有赖于更大范围、更大样本、更高质量的流行病学研究。

本研究共统计了32个地区不同时间段VVC病原体分布情况[15-66]，共统计菌株22 341株，分布在四川、河北、新疆、云南、广西、辽宁、天津、海南、山西、福建、山东、广东、浙江、江苏、上海、北京等省市，除白念珠菌和常见的4种念珠菌 (光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌)外，其他念珠菌如都柏林念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、无名念珠菌、土生念珠菌、清酒念珠菌、乳酒念珠菌 (也称伪热带念珠菌)、溶脂念珠菌等，红酵母、酿酒酵母、毕赤酵母、毛孢子属各地也有报道从VVC患者阴道分泌物中分离出来。

表1[19-55]汇总了各地区VVC病原体中常见的5种念珠菌的分布情况。各地的研究均显示白念珠菌是引起VVC的主要病原体，绝大部分地区白念珠菌分布的比例在70%～90%，白念珠菌所占比例最低是61% (山东单县[19])，最高是95.99% (广东佛山[26])。除来自乌鲁木齐[48]、天津[46]、佛山[26]的3个研究外，其余各地研究均报道光滑念珠菌是NAC中比例最高的菌种，比例集中在4%～20%。克柔念珠菌所占比例集中在4%以内，少数报道超过4%[15,46]，最高为11.7% (天津[46])。多数地区报道热带念珠菌所占比例在1%～10%，乌鲁木齐[48]报道了176株VVC来源的念珠菌中发现29株热带念珠菌，所占比例为16.48% (比例最高)；近平滑念珠菌所占比例均在5%以内。

表1 我国不同地区VVC 5种致病念珠菌菌种分布情况

注：*.未分类

表2[52-66]汇总了国内多地RVVC研究中常见的5种念珠菌的分布情况。这些研究的菌种分布基本与表1中VVC菌种分布情况相似，但部分研究[52-56,61,65]显示RVVC病原菌中克柔念珠菌比例较高 (最高23.8%[61])，扬州[56]的研究中RVVC组各非白念珠菌比例均明显高于其他研究。

表2 我国不同地区RVVC 5种致病念珠菌菌种分布情况

在8个RVVC与非RVVC的分组研究中，RVVC组NAC比例均高于非RVVC组，差异均具有统计学意义 (P均<0.05)；虽然8个研究中RVVC组光滑念珠菌比例均高于非RVVC组，但仅扬州[56]、大连[57]、无锡[58]的3个研究数据显示两组光滑念珠菌比例差异有统计学意义 (P均<0.05)。

1.2 VVC致病真菌体外抗真菌药物敏感性特点

表3[15-16,18-19,24,27-28,31-33,35-37,40,42,46-49,67-70]汇总了国内各地VVC念珠菌对6种抗真菌药物的敏感率 (S%)、剂量依赖率/中度敏感率 (SDD%)、耐药率 (R%)等相关数据。

所有地区VVC念珠菌对伊曲康唑的敏感率在40%～90%内，一半以上的研究显示敏感率>70%。大部分研究报道VVC念珠菌对氟康唑敏感率在70%～98%左右，但李季等[68]报道的广州地区来源的VVC念珠菌对氟康唑敏感率 (46.83%)明显低于同地区的其他研究 (69.14%～95.83%)，可能与其菌株全部来源于早孕VVC患者的阴道分泌物有关；山东单县[19]、聊城[40]两地的研究均报道了VVC念珠菌对氟康唑较低的敏感率 (分别是51.60%和27.64%)，但这两地尚无其他VVC药敏研究报道，因此山东地区来源的VVC念珠菌对氟康唑敏感性较差这个结论需要更多当地数据来证实。各地区酮康唑体外药敏结果差异很大，敏感率最低21.43%[70]，最高97.47%[68]。国内两性霉素B和制霉菌素体外药敏结果较为一致，绝大部分研究都报道VVC念珠菌对两药的敏感率超过95%。关于5-氟胞嘧啶 (5-FC) 对VVC念珠菌体外活性的研究相对较少，大理[70]、乌鲁木齐[48]、广州[32]、深圳[69]四地的研究报道VVC念珠菌对5-FC敏感率在90%左右，而杭州[36-37]的两个研究报道对5-FC敏感率为23.64%和31.8%。

表3 国内各地VVC念珠菌对6种抗真菌药物体外药敏汇总

从耐药率角度来看，大多数研究显示VVC菌株对伊曲康唑、氟康唑的耐药率在20%以内；对两性霉素B、制霉菌素的耐药率在5%以内；对酮康唑、5-FC的耐药率报道差异很大。

表4[53-54,57-63,66,71]汇总了RVVC药敏研究中的相关数据，可以发现RVVC念珠菌对抗真菌药物的敏感性各地报道差异很大。相比其他5个研究，无锡、宜宾两地的研究[58-59,61]显示RVVC念珠菌对伊曲康唑和氟康唑的敏感率较低 (低于40%)；而就RVVC念珠菌对制霉菌素、两性霉素B的敏感率，上海、深圳[62,66]的报道明显低于其他地区 (低于80%)。

表4 国内各地RVVC念珠菌对6种抗真菌药物体外药敏汇总

在广州、无锡、东莞、大连[53-54,57-59]的5个分组研究中，RVVC组与非RVVC组念珠菌对伊曲康唑、两性霉素B、制霉菌素、5-FC这4种抗真菌药物敏感率的差异均无统计学意义 (P均>0.1)；但在无锡的一个研究中，两组念珠菌对酮康唑敏感性的差异有统计学意义 (P<0.05)，以及在大连[57]的研究中，两组念珠菌对氟康唑敏感性的差异具有统计学意义 (P<0.05)。

2 小 结

VVC是引起阴道感染的最常见原因之一，影响广大女性的生活和健康。根据国内现有研究数据显示，VVC最主要的病原体是白念珠菌，NAC中光滑念珠菌最常见；比起偶发性VVC，NAC更易导致RVVC；总的来说VVC念珠菌对氟康唑、制霉菌素、两性霉素B的体外敏感性较高；多数研究提示VVC念珠菌对伊曲康唑敏感；各地VVC念珠菌对酮康唑、5-FC的敏感性差异较大。这提示临床工作者对VVC患者进行病原学鉴定和体外药敏检查的重要性，尤其是难治性VVC、复发性VVC患者，若发现病原菌为NAC，应根据体外药敏结果适当调整方案，可以选用非氟康唑类药物如AmB外用制剂、硼酸胶囊等[1]；而对于大多数由白念珠菌引起的VVC，应用传统药物如氟康唑、制霉菌素、伊曲康唑等仍是较好的选择，酮康唑、5-FC等药物不建议作为常规选择。目前国内VVC的病原学鉴定和体外药敏检查尚未在临床得到普及，若能有相关专家共识提出，对病原学鉴定方法、药敏实验方法和参考折点进行规范和解读，将十分有利于VVC的临床管控和科学研究。

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