皮肤播散型孢子丝菌病1例并文献复习

刘雯 邵丽芳 赵庆利 赵广

(空军总医院皮肤科，北京 100142)

孢子丝菌病 (Sporotrichosis)是由申克孢子丝菌复合体 (Sporothrixschenckiicomplex)感染所引起的皮肤、皮下组织及其邻近淋巴系统的慢性感染性疾病。孢子丝菌病临床分为皮肤型及皮肤外型，皮肤型又包括固定型、淋巴管型及播散型[1]。其中以固定型及淋巴管型常见，皮肤播散型常见于免疫缺陷患者。但也可见于免疫正常患者。现报道1例我科收治的皮肤播散型孢子丝菌病。

1 临床资料

女，36岁，山东淄博市农民。声嘶8个月，全身散在皮下结节5个月。患者2012年10月不明原因出现声嘶，无发热、咳嗽、咳痰，未治疗。2013年1月左前臂屈侧出现花生米大小结节，触痛不明显。当地医院B超提示炎性结节。同时耳鼻喉科行喉镜及病理检查。病理检查 (右侧室带杓状软骨表面组织)示亚急性炎症伴炎性肉芽组织增生，组织细胞及多核巨细胞反应。全身逐渐出现多处类似结节，部分结节出现破溃，伴有脓血性渗液。时有低热。就诊于多家医院，未予明确诊断。2013年5月外院曾取表面痂皮及脓液行细菌、真菌培养阴性。2013年5月就诊于我院，先后3次行组织病理活检提示感染性皮肤病。第3次活检取材并将部分组织送真菌培养，明确病原菌为孢子丝菌，确诊为皮肤播散型孢子丝菌病。既往无结核病及其他慢性病史，诊断糖尿病4个月，口服二甲双胍治疗。家族史、生育史无特殊。体格检查：一般情况可，浅表淋巴结无肿大，心肺腹未见异常。专科查体：右侧颞部黄豆至硬币大小肥厚性暗紫色痂皮，左上肢屈侧、右大腿外侧鸡蛋大小红斑，上覆肥厚性暗紫色痂皮，伴脓血性渗液，皮损边缘可见炎性红晕；右侧面部、四肢、臀部、腹部多发蚕豆至鸽蛋大小皮下结节。触痛不明显 (见图1)。

2 实验室检查

2.1 组织病理学检查

取左前臂皮疹处行HE染色置于显微镜下观察。病理示混合性炎性细胞肉芽肿表现，未见典型的“三区病变”(见图2)。

2.2 真菌培养

将新鲜组织切成小块接种于沙氏培养基中进行培养，1周后可见灰褐色湿润、光滑酵母样菌落生长，2周后形成棕褐色表面褶皱、绒毛样菌落 (见图3)。小培养显微镜下见细长分隔菌丝，分生孢子柄多与菌丝呈直角长出，顶端着生卵圆形孢子，呈梅花瓣状分布 (见图4)。形态学鉴定为申克孢子丝菌。

图1a.右侧颞部肥厚性暗紫色痂皮及下颌角处结节;b.右大腿深在性溃疡上覆厚层痂皮；c.左上肢屈侧深在性溃疡上覆厚层痂皮图2a.组织病理示 (HE×20)真皮血管扩张，血管周围可见大量炎症细胞聚集;b.组织病理示 (HE×40)真皮层见大量炎细胞浸润，见有大量中性粒细胞，较多嗜酸性粒细胞，少量多核巨细胞图3沙式培养基25℃培养2周后可见棕黑色乳酪样菌落图4玻片小培养示垂直于菌丝的分生孢子呈梅花瓣样分布

Fig.1a.Dark purple hypertrophic scab on right temporalis and nodule on angle of mandible;b.Deep ulcer with hypertrophic scab on right thigh;c.Deep ulcer with hypertrophic scab on flexor aspect of left armFig.2a.HE staining showed vasodilatation in dermis and perivascular infiltration of inflammatory cells (HE×40);b.HE staining showed a large number of mixed inflammatory cells infiltrated in the dermis, the infiltrated cells include neutrophils, lymphocytes and multinuclear giant cells (HE×40)Fig.3Brownish black colonies of sporothrix after 14 days culture on SDA at 25℃Fig.4Fungal culture shows quincuncial spores vertical to the main hyphae

2.3 药敏试验结果

伊曲康唑最小抑菌浓度 (Minimum inhibitory concentration，MIC)为16 μg/mL，伏立康唑MIC值为16 μg/mL，卡泊芬净MIC值为16 μg/mL，两性霉素B MIC值为8 μg/mL，特比萘芬MIC值为0.5 μg/mL。

3 讨 论

孢子丝菌病最早由美国的Baitimore报道了首例。1898年Schenck首次在患者上肢多发性脓肿中分离出病原菌。1900年Hektoen和Perkins报道第2例，并正式将该菌命名为申克孢子丝菌。过去认为孢子丝菌病是由单一的种申克孢子丝菌感染所引起。随着分子生物学的发展，现认为过去广义的申克孢子丝菌是由至少6个种系组成的复合体。该复合体包括狭义的申克孢子丝菌、巴西孢子丝菌、球形孢子丝菌、墨西哥孢子丝菌、卢艾里孢子丝菌和白孢子丝菌[2]。我国临床致病菌主要是球形孢子丝菌[3]。孢子丝菌为一种土壤、木材及植物的腐生菌。孢子丝菌病呈世界范围内发病，主要分布在热带及亚热带地区，如巴西、厄瓜多尔、哥伦比亚[4]，我国主要分布在东北地区。被孢子丝菌污染的土壤、植物、苔藓及患病猫狗等动物可以通过损伤的皮肤、黏膜感染人体，偶有通过吸入引起呼吸系统感染及肺部损伤[5]。孢子丝菌病大体分为四种临床表现类型：皮肤淋巴管型、固定型、皮肤播散型及皮肤外型。刘晓[6]对2003～2009年间吉林市中心医院208例孢子丝菌病进行临床分析发现128例 (61.5%)为皮肤淋巴管型，70例 (33.6%)为皮肤固定型。梅向林等[7]对2009年1月～2010年12月在吉林大学第二医院就诊的100例孢子丝菌病进行临床分析发现固定型58例，占58%，淋巴管型36例，占36%，播散型6例，占6%。由此可见固定型及淋巴管型为临床主要表现类型。播散型孢子丝菌病少见，该型常见于免疫缺陷患者，国外报道多见于艾滋病、器官移植患者[4-5，8]。国内近20年文献仅报道少量[9-13]播散型孢子丝菌病，且均无免疫缺陷。因此推测孢子丝菌病临床表现类型由宿主免疫状态和菌株毒力共同决定。

免疫正常人发生播散型孢子丝菌病，可能与致病的孢子丝菌菌株毒力有关。世界范围内研究显示不同地区孢子丝菌的临床表现，菌株致病力和药物敏感性存在差异。已有研究表明不同菌种产生的抗原不同所造成的毒力不同[14]。国内研究表明不同临床型别孢子丝菌分离株聚合酶链反应产物电泳带型差异明显[15]；有研究进一步显示播散型孢子丝菌分离株与表现为固定型及淋巴管型的菌株相比，NTS区碱基缺失，推测皮肤播散型菌株可能是由于NTS区碱基较大范围缺失造成致病力增强[10]。孢子丝菌基因多态性与临床表型之间的关系仍是研究的热点。

该病的治疗可根据临床表型进行选择。对皮肤型孢子丝菌病，伊曲康唑为首选药物，疗程一般3～6个月或更长。10%KI既往也是治疗的首选药物，但恶心、皮疹及甲状腺肿的副作用较常见。对伊曲康唑及KI不耐受者，可选用特比萘芬。单一药物效果不佳者，可以药物联合治疗。播散型或系统型孢子丝菌病可选用两性霉素B。一般治疗有效后，改用伊曲康唑400 mg/d作为阶梯疗法维持治疗，总疗程至少12个月。Lyra等[8]报道HIV及孢子丝菌共感染患者，最初给予伊曲康唑治疗有效，由于免疫重建炎症综合征的发生，皮疹一度出现恶化。恶化时给予两性霉素B治疗，控制后继续使用伊曲康唑。抗真菌药物使用中可出现恶心、呕吐、腹泻、头痛、过敏反应、肝损伤等副作用。由于抗真菌药物需长期使用，治疗过程中需权衡抗真菌药物的收益与副作用，尤其是合并其他系统疾病患者。目前已有研究显示体液免疫在孢子丝菌感染后的强大保护作用。孢子丝菌能产生多种抗原，其中70kD糖蛋白分子抗原可以刺激机体产生相应的IgG1和IgG3抗体。单克隆IgG1 (又称P6E7)抗体可以进一步刺激α干扰素分泌，从而进一步激发细胞免疫[16]。此外，用P6E7调理过的孢子丝菌酵母相可以提高吞噬指数及肿瘤坏死因子的产生[17]。现已研制成人源化的P6E7[18]，有望在临床治疗中获得更好的疗效及较轻的副作用。

该患者以声嘶为首发症状，咽部病理提示感染性肉芽肿改变，虽未获得真菌阳性的证据，但随后出现的皮疹及明确诊断治疗后声嘶症状迅速改善，提示初发感染灶在咽部黏膜。患者并无系统免疫缺陷性疾病，多次诊疗过程中也曾考虑孢子丝菌病并进行局部脓液的真菌镜检及培养，却因结果阴性及组织病理表现不典型未能确诊，最终是由病变处组织取材真菌培养得到阳性结果而得以确诊。虽然张晓东等[19]曾研究认为孢子丝菌病浓汁培养阳性率高于组织培养，但在工作中如临床怀疑孢子丝菌病时仍应及时对病变组织取材培养。甚至需要多次取材。患者确诊后口服伊曲康唑400 mg/d效果不佳，对KI不耐受，后选择伊曲康唑400 mg/d，特比萘芬250 mg ，2次/d联合治疗，抗真菌治疗后患者声音嘶哑症状很快消失，现躯干、四肢皮疹已愈，面部皮疹仍未完全消退。考虑与患者治疗过程中出现溶血性贫血及血小板减少，治疗过程中间断使用激素有关。我们仍将对该患者进行随访。

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