急性期慢性阻塞性肺疾病真菌感染高危因素分析及疗效观察

汪群 张蔷 黄静 韩淑华 朱晓莉

(东南大学附属中大医院呼吸科，南京 210009)

近年来研究发现随着广谱抗生素、糖皮质激素 (以下简称为激素)、免疫抑制剂等药物的广泛使用，慢性阻塞性肺疾病急性加重 (Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)患者中继发真菌感染的发病率较前明显升高[1-3]。而关于肺部真菌感染的确诊却较为困难，临床上多通过临床诊断或拟诊去治疗，这是否会让AECOPD患者获益更多，目前研究较少。本研究采用回顾性分析方法对近3年余在我院诊断为AECOPD患者进行归纳总结，进一步探讨AECOPD患者继发真菌感染的高危因素，并分析临床诊断与拟诊患者在临床疗效和住院费用上是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 患者资料

收集2014年1月～2017年8月期间在东南大学附属中大医院呼吸内科住院AECOPD患者，纳入标准：符合欧洲呼吸学会/美国胸科学会 (ERS/ATS)制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南中诊断标准 (吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气末容积 (FEV1)/用力肺活量 (FVC)<70%)，急性加重定义为：患者的呼吸道症状急性加重，需要额外的治疗[4]。排除标准：支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、心衰、肺栓塞、肺癌、结缔组织疾病等患者。收集的资料包括：年龄、病程、基础疾病、临床表现、影像学表现、痰培养结果、抗生素和激素的使用情况以及住院时间、住院费用。

1.2 分组及方法

将入组病例分为继发真菌感染组 (90例)以及未继发真菌感染组 (543例)，对两组资料进行回顾性分析研究。同时将继发真菌感染组的90例患者按照肺部真菌诊断标准[5-6]分为确诊组 (4例)、临床诊断组 (41例)以及拟诊组 (45例)，由于确诊病例较少，缺乏统计意义，故未进一步分组讨论，对临床诊断组和拟诊组资料再次进行回顾性分析研究。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件，计量资料两组之间比较采用t检验，计数资料之间比较采用logistic回归分析及χ2检验。

2 结 果

2.1 AECOPD患者基本资料分析

本研究共纳入633例AECOPD患者，其中继发真菌感染90例。两者在临床特征及影像学学无明显特异性表现，临床上主要表现为胸闷、气喘、咳嗽、咳痰以及双肺啰音等，在影像学上主要表现为间质性改变，少数表现为结节改变、胸腔积液、胸膜增厚等。

2.2 高危因素分析

本研究对AECOPD患者继发真菌感染的相关因素进行logistic回归分析，结果显示：在性别方面感染组和未感染组之间无明显差异，但在年龄、病程、基础疾病、联合使用抗生素以及全身使用激素方面两组却存在统计学差异，高危因素有：年龄 (≥70岁)、病程 (≥10年)、基础疾病 (≥2种)、联合使用抗生素以及全身使用激素 (见表1)。

表1 患者基本资料

2.3 继发真菌感染的AECOPD患者资料分析

基本资料分析 本研究共纳入86例合并真菌感染的AECOPD患者，根据诊断标准，将其分为临床诊断组41例，拟诊组45例。对收集的资料进行χ2检验，结果显示两组在性别、年龄、病程、病情严重程度、并发症、基础疾病、抗生素及激素使用方面无差异 (见表2)。其中，患者病情严重程度根据2017年GOLD指南[7]进行分级，入组患者处于C级或D级，两组比较无统计学差异。两组患者并发症相比无明显差异，主要为：慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭。两组患者伴随的基础疾病无明显统计学意义，主要为心血管疾病 (如高血压)，其他系统疾病较少见。纳入的AECOPD患者除抗真菌治疗外，主要为抗感染、止咳化痰平喘治疗，其中两组抗生素使用频率依次为碳青霉烯类、青霉素类 (均为加酶复合制剂)、喹诺酮类、头孢菌素类 (主要为3、4代头孢菌素)，且两组之间无统计学差异。平喘治疗主要为雾化吸入 (包括糖皮质激素及支气管扩张剂)及全身糖皮质激素的应用，两组之间无明显差异 (见表2)。

表2临床诊断组及拟诊组患者基本资料及疗效

Tab.2Basic information and clinical efficacy differences among patients with suspected or clinically diagnosed

项目分类临床诊断组(例)拟诊组(例)P值性别男36380.813女57年龄(岁)<7011140.597≥703031病程(年)<107100.612≥103435病情严重度C级19240.562D级2221并发症肺心病17180.907呼吸衰竭1080.426基础疾病高血压18190.979冠心病880.935糖尿病650.799脑血管疾病220.739抗生素碳青霉烯类30290.205青霉素类19240.1063代头孢8110.0594代头孢770.228喹诺酮类17180.877激素吸入790.431吸入+全身3436疗效有效38400.782无效35

此外，本研究中临床诊断的患者中痰培养结果有36例阳性，其中曲霉2例，白念珠菌30例，光滑念珠菌2例，热带念珠菌2例。而确诊组4例患者中，2例为白念珠菌，另2例为曲霉菌。

临床疗效分析 通过采用χ2检验的统计方法对两组患者的疗效进行分析，结果显示，两组在疗效方面差异无统计学意义 (P=0.782)，其中临床诊断组中有3例无效 (1例死亡，1例转入ICU，1例更换为其他抗生素治疗后好转)，而拟诊组中有5例无效 (其中有2例因费用问题自动出院，2例更换其他治疗方案后好转,1例为更换其他抗生素后有效)(见表2)。两组中，除临床诊断组中2例曲霉患者采用伏立康唑抗真菌治疗外，其余均使用氟康唑静脉滴注 (400 mg/d)抗真菌治疗。其中有效定义为：经抗真菌治疗7 d内，原有的临床特征 (如发热、咳嗽咳痰、胸闷气喘、肺部听诊啰音)好转或消失；反之，视为无效。

对两组的住院时间及费用进行t检验分析，鉴于患者的病情严重程度、并发症、基础疾病以及抗感染等药物的使用可能对住院时间及费用产生影响，在表2中已对两组进行相应比较，发现两组在病情严重度、并发症、基础疾病及抗感染、平喘治疗上无明显差异。同时，在统计住院时间时，规定终止标准为：有效者出院即终止，无效者治疗7 d即终止。同时，剔除因基础疾病而产生费用 (如测血压、测血糖及口服相应药物的费用)。结果显示，拟诊组在住院时间 (P=0.016)及费用 (P=0.000)上少于临床诊断组 (见表3)。

表3临床诊断组及拟诊组患者住院时间及费用

Tab.3Hospitalization time and costs differences among patients with suspected or clinically diagnosed

项目临床诊断组拟诊组P值住院时间(d)18.561±7.78211.356±2.9010.016住院费用(万元)2.732±1.1101.993±0.6110.000

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见的慢性疾病，其急性加重不仅会增加COPD患者经济负担、影响其生活质量，同时也成为其死亡的重要因素之一，已成为一个严重的公共卫生问题[8-9]。

造成COPD急性加重的诱因中除了常见的病毒、细菌感染[10-12]外，近年来发现真菌也参与其中，这不仅影响AECOPD患者的预后，同时也加重其经济、社会负担[13-15]。其中，肺部真菌感染多为曲霉、念珠菌、隐球菌等，在刘又宁教授等人的一项多中心回顾性调查中发现我国肺真菌病前5位致病原依次为曲霉、念珠菌、隐球菌、孢子菌及毛霉，其中曲霉占37.9%、念珠菌34.2%，仅次于曲霉，而念珠菌属中以白念珠菌及热带念珠菌为多[16]。我们在回顾性分析中则发现念珠菌较为多见，曲霉少见 (本研究中共有40例患者培养阳性，其中念珠菌有36例，曲霉4例)，其中，念珠菌感染中以白念珠菌较为多见，这与多项研究结果类似[12，14，17]。关于真菌感染的高危因素，目前研究也较多，有人认为抗生素、激素的广泛使用给真菌感染提供了温床[2-3，18]，同时多项研究结果发现COPD也是真菌感染的高危因素之一[19-20]，这可能与COPD患者反复住院，反复使用抗生素、激素等有关。故，我们对入组的COPD患者亦进行高危因素分析，发现：联合使用抗生素较单用/不用抗生素组的AECOPD继发真菌感染明显增加，且全身使用激素较吸入激素亦增加感染机会。同时，年龄 (≥70岁)、病程 (≥10年)以及基础疾病 (≥2种，尤其合并心血管疾病)也成为COPD患者感染真菌的高危因素，这与其他研究结果类似[12，17]。所以，在临床上对于高龄、病程长、基础疾病多的AECOPD患者，我们要对抗生素联合使用以及激素的全身应用要慎重，以免继发真菌感染。

然而，关于AECOPD继发肺部真菌感染的诊断与早期治疗，目前临床上却存在一定争议，主要还是源于肺部真菌感染的确诊难度大，临床诊断及拟诊又存在一定局限。原因考虑如下：第一，由于非粒细胞缺乏的肺部真菌感染患者在临床特征 (主要表现为咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、发热、肺部干或湿性啰音等)及影像学改变 (呈多样性，有实变、空洞、结节、胸腔积液等，但新月征、晕轮征少见)与其他肺部感染患者并无明显特异性区别[16,21-22]。本研究发现COPD继发真菌感染在临床特征上主要表现为：胸闷、气喘、咳嗽、咳痰、以及双肺啰音等，在影像学上主要表现为间质性改变，少数表现为结节改变、胸腔积液、胸膜增厚等。第二，肺部真菌感染确诊要依靠组织病理学检查[5-6]，不仅耗时长，且往往AECOPD患者常合并多种基础疾病，心肺功能较差，很少能耐受气管镜等有创检查，故临床上确诊病例较为少见，如本研究中只有4例患者确诊。而临床诊断需依赖微生物学检查，如呼吸道分泌物培养、G/GM试验等，同样耗时较长，且阳性率低、特异性低需要反复送检[23]。第三，念珠菌、曲霉菌等作为呼吸道常见定植菌，其痰培养阳性并不能区分是定植还是感染，如何去区分两者，目前还是存在一定困难，牟向东曾在“支气管-肺念珠菌定植与侵袭性感染的鉴别”一文中提出：真菌直接涂片镜检、血清抗原检测、真菌培养、组织病理及动物接种等方面可有助于鉴别定植与感染[24]。近年来亦有学者提出念珠菌定植指数对区分定植与感染有一定的帮助[25]。所以，对于临床诊断患者，除了微生物学证据外，还需结合患者本身宿主因素及临床特征综合考虑，而拟诊者只需具备宿主因素和临床特征，无需具备微生物学条件[5]。

总而言之，无论确诊还是临床诊断，周期均较长，且阳性率也不高，这可能对患者预后产生一定的影响，近年来研究发现非粒细胞缺乏患者感染肺部真菌后其病死率高于粒细胞缺乏患者[26-27]，故此，施毅教授曾提出要重视非粒细胞缺乏患者肺部真菌感的诊治，并分析出现后者死亡率高可能是临床上对粒细胞缺乏患者的警惕性更高，往往更早进行经验性或抢先治疗，而对非粒细胞缺乏患者，由于危险因素的程度较轻、病情进展相对缓慢，容易误诊和漏诊、延误治疗时机[28]。所以，真菌感染治疗方案选择，应结合患者病情，再决定是否行靶向治疗 (确诊)、抢先治疗 (临床诊断)还是经验性治疗 (拟诊)[5]。那么拟诊 (经验性治疗)较临床诊断 (抢先治疗)是否更有利于患者呢？多数学者在对中性粒细胞缺乏的血液系统疾病的患者进行研究发现：经验性治疗利大于弊，且其与抢先治疗相比更具优势[29-30]，但目前关于COPD患者继发肺部真菌感染在此方面研究甚少。本研究鉴于此基础上，对入组的患者按诊断依据分为临床诊断组和拟诊组，结果显示两者在性别、年龄、病程、抗生素使用及激素使用无明显差异，且在治疗效果亦无统计学差异，但临床诊断组住院时间明显长于拟诊组，同时住院花费也较拟诊组高。

综上所述，我们发现：年龄≥70岁、病程≥10年、基础疾病≥2种、使用联合抗生素及全身使用糖皮质激素的AECOPD更易继发真菌感染。临床上，对于急性加重的COPD患者如果进行常规抗感染、止咳化痰及平喘治疗后，咳嗽、胸闷气喘等症状缓解不明显时，要评估该患者是否存在上述高危因素，警惕真菌感染可能，若达到拟诊标准，可考虑尽早抗真菌治疗，这有利于减少患者住院费用及缩短住院时间。当然，本文为回顾性研究，本身存在一定的局限性，也希望今后有更多的临床数据来验证。

[1] Serrano R, Gimeno A, Plumed L, et al. Epidemiological profile and sensitivity pattern of isolates causing invasive fungal infection vs. colonizing isolates in non-neutropenic critically ill patients[J]. Rev Iberoam Micol,2013, 30(1): 14-20.

[2] Tadec L, Talarmin JP, Gastinne T, et al. Epidemiology, risk factor, species distribution, antifungal resistance and outcome of candidemia at a single French hospital: a 7-year study[J]. Mycoses,2016,59(5): 296-303.

[3] Chinet T, Dumoulin J, Honore I, et al. The place of inhaled corticosteroids in COPD[J]. Rev Mal Respir. 2016, 33(10): 877-891.

[4] Wedzicha JA, Miravitlles M, Hurst JR, et al. Management of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline[J]. Eur Respir J,2017,49(3) :1600791.

[5] 肺真菌病诊断和治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2007,30(11): 821-834.

[6] 中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)[J]. 中华内科杂志,2013,52(8): 704-709.

[7] Claus FV, Gerard JC, Fernando JM, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report: GOLD executive summary[J]. Eur Respir J,2017, 49(6): 1750214.

[8] Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections[J]. Eur Respir J, 2006,27(2): 397-412.

[9] Perera PN, Armstrong EP, Sherrill DL, et al. Acute exacerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality[J]. COPD, 2012, 9(2): 131-141.

[10] Wu X, Chen D, Gu X, et al. Prevalence and risk of viral infection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis[J]. Mol Biol Rep,2014, 41(7): 4743-4751.

[11] Boixeda R, Rabella N, Sauca G, et al. Microbiological study of patients hospitalized for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AE-COPD) and the usefulness of analytical and clinical parameters in its identification (VIRAE study)[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7: 327-335.

[12] Alsalman J, Zaid T, Makhlooq M, et al. A retrospective study of the epidemiology and clinical manifestation of invasive aspergillosis in a major tertiary care hospital in Bahrain[J]. J Infect Public Health,2017,10(1): 49-58.

[13] 刘又宁. 肺念珠菌感染真的很少见吗[J]. 中华结核和呼吸杂志,2011,34(2): 81-82.

[14] Jha BJ, Dey S, Tamang MD,et al. Characterization ofCandidaspecies isolated from cases of lower respiratory tract infection[J]. Kathmandu Univ Med J (KUMJ),2006,4(3): 290-294.

[15] Osmanov A, Denning DW. Burden of serious fungal infections in Ukraine[J]. Mycoses,2015,58( Suppl 5): 94-100.

[16] 刘又宁, 佘丹阳, 孙铁英，等. 中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查[J]. 中华结核和呼吸杂志,2011,34(2): 86-90.

[17] Wang H, Wu DW, Han H, et al. Antibiotics exposure, risk factors, and outcomes withCandidaalbicans and non-Candidaalbicans candidemia. Results from a multi-center study[J]. Saudi Med J,2014,35(2): 153-158.

[18] Bafadhel M, McKenna S, Agbetile J, et al.Aspergillusfumigatusduring stable state and exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J,2014,43(1): 64-71.

[19] Menzin J, Meyers JL, Friedman M, et al. Mortality, length of hospitalization, and costs associated with invasive fungal infections in high-risk patients[J]. Am J Health Syst Pharm,2009,66(19): 1711-1717.

[20] Garnacho-Montero J, Olaechea P, Alvarez-Lerma F, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient[J]. Rev Esp Quimioter,2013, 26(2): 173-188.

[21] 龙军, 张耀康, 江凌晓等. 2008-2012年肺部真菌感染临床分析[J]. 中华医院感染学杂志,2014,24(13): 3240-3242.

[22] Li XS, Zhu HX, Fan HX, et al. Pulmonary fungal infections after bone marrow transplantation: the value of high-resolution computed tomography in predicting their etiology[J]. Chin Med J (Engl),2011,124(20): 3249-3254.

[23] Guinea J, Bouza E. Current challenges in the microbiological diagnosis of invasive aspergillosis[J]. Mycopathologia, 2014,178(5-6): 403-416.

[24] 牟向东. 支气管-肺念珠菌定植和侵袭性感染的鉴别[J]. 中华结核和呼吸杂志,2008,31(6): 478.

[25] León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system ("Candidascore") for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients withCandidacolonization[J]. Crit Care Med,2006,34(3): 730-737.

[26] Cornillet A, Camus C, Nimubona S, et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey[J]. Clin Infect Dis,2006,43(5): 577-584.

[27] 陈瑞英, 靳建军, 欧阳松云，等. 非中性粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病的危险因素、临床特征及预后分析[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2008, 7(3): 169-173.

[28] 施毅. 重视非粒细胞缺乏患者侵袭性肺曲霉病的临床诊治[J]. 上海医药,2014, (9): 15-19.

[29] Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial[J]. Clin Infect Dis,2009, 48(8): 1042-1051.

[30] Hebart H, Klingspor L, Klingebiel T, et al. A prospective randomized controlled trial comparing PCR-based and empirical treatment with liposomal amphotericin B in patients after allo-SCT[J]. Bone Marrow Transplant,2009,43(7): 553-561.