毛壳属真菌所致感染的系统性回顾

黄芩 孙可欣 李东明

(1.北京大学第三医院皮肤科,北京 100191；2.北京大学公共卫生学院，北京 100191)

毛壳属 (ChaetomiumKunze)是子囊菌门中一个较大的属，归属于盘菌亚门、粪壳纲、肉座菌亚纲、粪壳目、毛壳科 (Ascomycota, Sordariomycete, Hypocreomycetidae, Sordariales, Chaetomiaceae)。该属真菌广泛广布于世界各地，具有重要的生态价值，并与人类生活环境密切相关。毛壳属真菌为腐生菌，具有较强的分解纤维素的能力，偶可引起人类感染。自1944年Almeida等[1]报道1例毛壳属真菌导致的皮肤暗色丝孢霉病以来，已陆续发现的致病菌种约有9个，分别为球毛壳 (C.globosum)、暗褐毛壳 (C.atrobrunneum)、瘤突毛壳 (C.strumarium)、绳生毛壳 (C.funicola)、透亮毛壳 (C.perlucidum)、巴西毛壳 (C.brasiliense)、同丝毛壳 (C.hmopilatum)、墙毛壳 (C.murorum)、螺卷毛壳 (C.cochloides)等。感染部位包括皮肤、甲、角膜、耳道、鼻窦、肺部、淋巴结、中枢神经系统等。为进一步了解毛壳属真菌致人感染的特点，本研究对近30年国内外相关报道进行了系统综述。

1 资料及方法

在万方数据库、中国期刊全文数据库 (CNKI)中以“毛壳”和“感染”为关键词进行检索，在pubmed中以"Chaetomium" AND "mycoses (Mesh terms)"为关键词进行检索，发表时间限定为1983～2013年，共检索到中文文献6篇，英文文献38篇。排除作者单位相同、患病对象重合及非毛壳菌致病报道的文献，共获得病例报告类文献29篇，涉及35例患者。采用Excel建立数据库，并对数据进行分析。记录其报道年份、例数、年龄、性别、地区、发病部位、病程、临床表现、诱因、合并疾病、取材、形态学检验、菌株生长时间、病理及特殊染色检查、分子生物学鉴定、药敏结果、最终诊断、系统治疗、局部治疗、疗程及转归等。

2 结 果

对已获得的29篇文献、共35例毛壳菌属真菌感染病例进行详细分析。年龄最小4个月，最大83岁，平均年龄38.62±23.57岁。男性23例，女性12例，男女比例为1.92∶1。纳入文献的概括性描述见表1。毛壳菌属真菌感染的病例资料见表2。

2.1 病程

在35例患者中，病程最短为突然发病 (0 d)，最长10年，病程中位数 (P25，P75)为120 (6，365)d。侵袭性感染病程较短，多为突然发生或1周。发生于皮肤的感染，可在6 d内发生急性炎症反应[24]，慢性病程在40 d～4年不等。发生于甲板的感染病程较长，在2个月～10年不等。

2.2 临床表现

根据累及器官不同，毛壳属真菌感染的临床表现多样。在14例侵袭性感染病例中，所有患者均有原发疾病或骨髓移植、静脉药物滥用等病史 (见表2)。(1)脑或中枢神经系统感染7例：发病年龄为12～45岁，男女比例为6∶1，其中3例有静脉吸毒史，3例发生于骨髓、脐带血或肾移植术后，1例发生于化疗过程中，表现为突然发生的偏侧肢体无力或癫痫，伴有头痛、呕吐、视物模糊、嗜睡等不适，同时出现或延迟出现高热。(2)肺部感染5例：4例患者有血液病史，其中1例有化疗病史，1例有系统性糖皮质激素应用史，1例发生于放化疗及自体骨髓移植术后。表现为突发的高热伴胸痛、呼吸困难，无咳嗽，无痰。(3)淋巴结感染1例：慢性粒细胞性白血病患者在骨髓移植术后出现了高热伴颈部、腋下多发淋巴结肿大。(4)耳道感染1例：在头部外伤后反复中耳炎、耳痛、轻度面瘫、感觉减退6年，同时伴有棘细胞癌。(5)鼻窦感染1例：表现为慢性鼻炎、鼻窦炎，曾出现数次上颌窦穿孔流脓。(6)角膜感染1例：表现为角膜充血、角膜白斑、渗出，伴有局部疼痛，该患者否认外伤史。(7)皮肤感染7例：均无外伤史。急性表现为局部红斑肿胀等炎性反应，伴有瘙痒或触痛，易与细菌性感染混淆，抗细菌治疗无效。慢性表现为有浸润感的进行性红斑、斑块、坏死或溃疡形成，可伴有瘙痒或疼痛。(8)甲感染11例：表现为甲板增厚、甲营养不良，7例 (63.64%，7/11)甲板呈黄棕色至暗黑色。2例有外伤史，2例有局部手/足湿疹史，1例局部常接触酸性化学物质。另外，1例患有雷诺氏征、子宫内膜腺癌1A期的58岁女性在常规阴道涂片中发现了毛壳属真菌分隔不分支的棕色菌丝及棕色柠檬样子囊孢子，无临床症状[21]。

表1 纳入病例报告文献概括性描述

表2 毛壳属真菌感染病例概况

注：AML.急性髓细胞白血病；MM.多发性骨髓瘤；ALL.急性淋巴细胞白血病；CML.慢性髓细胞白血病；AA.再生障碍性贫血；BMT.骨髓移植术

2.3 影像学表现

在7例中枢神经系统感染患者中，脑CT表现为局灶性脑组织水肿、出血或占位病变，MRI可表现为局部密度强化影。5例肺部感染患者中，2例肺部CT表现为肺空洞。

2.4 病理学表现

9例侵袭性感染患者进行了组织病理检查，6例在HE染色中可见暗色分隔菌丝结构，分支或不分支 (66.67%，6/9)，其中1例在进行初次脑组织活检时因未取到病灶部位深度结果阴性[4]。6例行GMS染色，5例阳性 (83.33%,5/6),其中2例均通过GMS染色菌丝阳性而确诊，在HE染色中未见菌丝[8]。1例肺组织切片中可见分支菌丝，针对曲霉组化染色阴性，通过组织培养确定病原菌为球毛壳[10]。1例在发现棕色真菌胞壁结构同时确诊了合并棘细胞瘤[27]。1例鼻窦组织中发现了烟曲霉菌丝及毛壳属子囊壳[11]。

4例浅部感染病例进行了组织活检病理检查，2例甲切片中有大量菌丝团块位于甲板下，其中1例合并红色毛癣菌感染者可见甲板中粗细不同的两种菌丝断面[9]。1例表现为皮肤慢性肉芽肿改变，可见大量淡棕色分隔菌丝，部分位于多核巨细胞内。1例皮肤HE染色未见菌丝的病例通过PAS染色见到了大量菌丝横断面。4例针对真菌的特殊染色均为阳性。

2.5 病原学检查

14例侵袭性感染患者中，6例血培养 (细菌+真菌)结果均为阴性，5例行组织直接真菌镜检，其中2例菌丝阳性。所有病例组织真菌培养阳性并进行形态学鉴定，11例结合分子学鉴定，共发现了9种致病毛壳属真菌 (见表2)，4例未鉴定到种[11,21-23]。7例毛壳菌感染同时合并了其他菌株感染 (见表2)。6例 (42.86%)患者在死亡后通过尸检确诊。侵袭性感染主要致病菌种分别为球毛壳 (28.57%，4/14)、瘤突毛壳 (21.43%，3/14)、暗褐毛壳 (14.29%,2/14)及透亮毛壳 (14.29%, 2/14)，浅表感染主要菌种为球毛壳 (66.67%，14/21)。5例进行了真菌生长温度实验，2株球毛壳菌适宜生长温度为25～28℃，致死温度为40℃；2株透亮毛壳适宜生长温度为35℃，致死温度为50℃；1株瘤突毛壳在35℃、42℃温度下5 d长出菌落。16株临床菌株进行了体外药敏试验，结果见表3。

2.6 治疗及预后

14例侵袭性感染患者中，9例系统性应用两性霉素B抗真菌，其中2例合用伊曲康唑，1例合用伏立康唑，2例合并了肺叶切除治疗，其中8例死亡，1例由球毛壳引起的感染在应用两性霉素B后治愈 (患者1年后死于慢性移植物抗宿主病及阴沟肠杆菌败血症，因此未记录于本文死亡病例中)[16]。4例患者在死亡前未使用抗真菌药物。1例由透亮毛壳引起的侵袭性肺真菌病通过单纯肺叶切除术获得了治愈[13]。死亡率为85.71% (12/14)。在21例非侵袭性毛壳属真菌感染中，通过口服特比萘芬或伊曲康唑，疗程12～52周，12例治愈，2例好转，1例死于由扩张型心肌病引起的心脏衰竭，4例未治疗，2例预后不详。其中1例由暗褐毛壳引起的真菌性角膜炎在口服酮康唑、外用纳他霉素14 d后治愈。1例绳生毛壳引起的左睑急性炎症通过口服伊曲康唑、外用氟康唑17 d后治愈。1例毛壳属引起的局限性真菌性鼻窦炎患者未治疗。

表3 16株临床分离毛壳属菌株体外药敏试验结果 (MIC,μg/mL)

注:*.呈剂量依赖型敏感;AMB.Amphotericin B,ICZ.Itraconazle,MCZ.Miconazole,KCZ.Ketoconazle,5-FC.5-Fluorocytosine,NYS.Nystatin,FCZ.Fluconazole,AMO.Amorolfine,TER.Terbinafine,VCZ.Voriconazole,OCZ.Oxiconazole,PCZ.Posaconazole,CAS.Caspofungin

3 讨 论

毛壳属真菌感染种类繁多，不容忽视。本研究结果显示，该属真菌感染涉及甲、皮肤、皮下组织、淋巴结、眼、鼻窦、耳部、肺、脑等组织和器官。浅部感染病程多迁延，对治疗反应差，有效率66.67%。系统性感染预后较差，且多数病例对两性霉素B不敏感，死亡率为85.71%。一般认为，侵袭性真菌感染 (invasive fungal infection,IFI)最常见的致病菌包括念珠菌属、曲霉菌属、新生隐球菌、镰孢菌等，新的病原真菌逐渐增多[31]，我们的结果显示毛壳属真菌也不容忽视。在近30年来报道的由毛壳菌引起的IFI中，患者均有血液系统疾病、慢性肺疾病、糖尿病合并症或静脉药物滥用史，这些原发疾病增加了机会性致病真菌感染的风险，多数患者接受了骨髓或肾脏移植、放化疗、系统应用糖皮质激素等治疗，其中1例肺部感染患者在进行移植的手术室空调中发现了毛壳菌的定植，但未行同源性鉴定[16]。

毛壳属真菌感染突出表现为脑、肺等重要器官的累及，且病情危重。本研究显示，涉及脑的7例感染患者均死亡，而肺感染的5例患者除表现为支气管扩张的患者治愈外，其余4例均死亡。脑感染多起病骤急，临床表现可与急性脑血管病相似，与其发生血栓形成、血管闭塞等血管病理变化有关[32]。Abbott等[8]报道的1例脑部毛壳菌感染在六胺银染色中发现了大量菌丝围绕在血管周围，Barron等[17]报道的1例肺部毛壳菌感染在HE染色中看到部分菌丝穿透血管壁。侵袭性真菌感染的血管病理表现与临床密切相关，如发现血栓可在治疗上加用抗凝剂[32]。

毛壳属感染共涉及9个菌种，其中浅部感染以球毛壳为主，其他少见菌种包括印度毛壳、旋丝毛壳[34]及巴西毛壳[35]。脑部感染以暗褐毛壳和瘤突毛壳为主，这与二菌生长的嗜热性和亲神经性有关[17]。肺部以球毛壳多见，有2例病例合并了曲霉菌感染，二者或呈共生关系[11]，诊断较为困难。

毛壳属真菌菌落初期为白色羊毛状，当子囊形成时，培养基内可见棕色至黑色色素。临床上该类真菌引起的感染可出现色素沉着，如甲的色素斑等。笔者曾在临床中发现1例由球毛壳引起的黑甲被误诊为“黑色素瘤”，患者通过系统抗真菌治疗获得痊愈 (未发表资料)。毛壳属真菌菌根据形态学可进行较易鉴定至属，必要时可结合DNA序列进行鉴定[36]。有研究表明，近30年来随着分子生物学研究的渗透，原有毛壳属的部分描述种实为异名种或其分类地位应隶属其他属，鉴定物种的分类应结合形态学、生理生化特性及真菌分子学等综合手段来进行[37]。

所分析文献中零散的体外药敏试验显示毛壳属真菌对两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑敏感，5-氟胞嘧啶、氟康唑耐药，这与Guarro等[34]及Pujol等[38]的研究结果一致。值得注意的是，球毛壳的体外药敏试验结果差异较大，很多菌株对两性霉素B耐药[38]。我们分析的结果也显示，系统性感染多数病例对两性霉素B不敏感，预后较差，死亡率高。

毛壳属真菌感染涉及甲、皮肤、皮下组织、淋巴结、眼、鼻窦、耳部、肺、脑等组织和器官。涉及脑、肺等侵袭性感染预后差，应引起重视。

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