高血压对阿尔茨海默病患者脑结构和功能影响的MRI研究

张 斌，陈 静，李艳捧，李晓东，郎晓燕，李娇娇

(河北北方学院附属第一医院医学影像部，河北张家口 075000)

阿尔茨海默病(alzheimer′s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性病[1]。目前为止AD确切发病机制尚未明确，缺乏早期诊断指标，因此对AD危险因素进行早期干预具有实际临床价值。众所周知，高血压是血管性痴呆的独立危险因素，然而最近的研究发现，高血压在AD病理生理机制中发挥着重要作用，可能通过脑小血管损害而增加AD发生风险[2]。笔者查阅文献发现，既往研究者对于高血压对AD患者脑结构和功能影响的关注较少，因此有必要进一步探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2016年8月于本院认知障碍门诊就诊或神经内科病房住院的AD患者40例，分为高血压组和正常血压组，各20例。其中高血压组男12例，女8例，年龄65～80岁，平均年龄(73.5±6.3)岁；正常血压组男9例，女11例，年龄64～79岁，平均年龄(74.6±4.7)岁。组间年龄、性别比例、文化程度及临床痴呆评估量表(CDR)、简易精神状态评价量表(MMSE)、Hachinski缺血量表、Fazekas量表评分差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)符合2011版美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD相关疾病协会 (NINCDS-ADRDA)诊断“很可能AD痴呆”的标准；(2)CDR 1分；(3)年龄大于或等于60岁，右利手；(4)未接受过痴呆治疗；(5)MMSE评分(文盲为小于或等于17分，小学为小于或等于20分，初中及以上为小于或等于24分)；(6)高血压1级。排除标准：(1)不能配合MRI检查；(2)其他类型痴呆；(3)脑器质性疾病；(4)严重脑外伤；(5)神经精神疾病；(6)药物、酒精等物质依赖；(7)继发性高血压;(8)长期服用降压药物；(9)其他心血管危险因素(肥胖、吸烟、糖尿病和高血脂症等)；(10)Hachinski缺血量表评分大于4分；(11)Fazekas量表评分大于2分。

1.2方法

1.2.1研究方法 由本院神经内科同一名高年资医师对所有受试者进行神经认知功能测评，包括CDR、MMSE、Hachinski缺血量表、Fazekas量表；均行常规实验室检查，项目包括血压、空腹血糖、血脂及肝肾功能等，高血压诊断标准为非同日3次以上血压测量值(未服用降压药物)：收缩压大于或等于140 mm Hg和(或)舒张压大于或等90 mm Hg，高血压1级诊断标准为：收缩压140～159 mm Hg或舒张压90～99 mm Hg[3]。

1.2.2数据采集 实验设备采用Phillips 3.0T磁共振成像仪，扫描序列包括常规MRI、矢状位3DT1WI(TFE)和静息态功能磁共振(rs-fMRI)。嘱受试者处于清醒平卧，闭眼，尽量放松并保持全身静止不动，固定头部，同时嘱其避免任何系统性的思维活动。矢状位3DT1WI序列扫描参数：TR 7.8 ms，TE 3.5 ms，翻转角 8°，视野240 mm×240 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，层厚1 mm，层距0。rs-fMRI序列扫描参数：TR 3 000 ms，TE 35 ms，翻转角80°，视野240 mm×240 mm，体素大小3 mm×3 mm×3 mm，层厚3 mm，层距0.5 mm，采集180个时间点。

1.2.3数据后处理

1.2.3.1TFE数据处理 基于Matlab R2012b操作界面，在统计参数图(SPM8)中进行数据预处理，步骤如下:(1)组织分割；(2)配准和空间标准化；(3)空间平滑。

1.2.3.2rs-fMRI数据预处理 在MATLAB R2012b平台上使用DPARSFA图像数据按如下步骤进行预处理：(1)图像转换；(2)删除前10个时间点图像数据；(3)时间校正；(4)头动校正；(5)空间配准；(6)空间平滑；(7)去除线性漂移；(8)带通滤波。

1.2.3.3低频振幅(ALFF) ALFF是针对脑部功能活动的局部特性进行振幅分析的一种方法。使用快速傅里叶变换算法将全脑时域信号转化到频域得到功率谱，峰下面积与信号能量大小成正比，功率谱的平方根就是ALFF。为了减少个体差异对结果的影响，对ALFF值进行标准化得到mALFF图。

1.2.3.4局部一致性(ReHo) ReHo描述的是某个体素与相邻若干体素时间序列的同步性，通过计算肯德尔系数实现，每个体素的系数值组成一个局部脑图，为了减少个体差异对结果的影响，对ReHo值进行标准化得到mReHo图。

1.3统计学处理 采用SPSS21.0统计软件进行分析，计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。采用REST V1.8软件对两组进行独立样本t检验比较灰质体积(GMV)差异，将全脑平均GMV作为协变量，对ALFF和ReHo再进行独立样本t检验获得全脑差异功能脑区图，显著性阈值均为P<0.01(AlphaSim校正，体素数>18voxels)。

2 结 果

2.1基于体系的形态学分析(VBM) 与正常血压组比较，高血压组患者GMV减少的脑区位于双侧背外侧前额叶、后扣带回/楔前叶、顶下小叶和眶回(P<0.05)，图中蓝色代表减低，见图1、表1。

图1 两组患者GMV差异脑区图

脑区BA体素数峰值TPeakMNI坐标(mm)XYZ背外侧前额叶右10152-5.52163346左10110-5.18-40612后扣带回/楔前叶右2374-4.345-4626左2386-4.07-12-3420顶下小叶右4048-2.5538-6657左4099-4.65-30-6542眶回右2566-2.8884219左2570-3.05-82425

BA：布罗德曼分区

2.2ALFF分析 与正常血压组比较，高血压组患者ALFF减低的脑区位于双侧背外侧前额叶、后扣带回/楔前叶、顶下小叶和右侧颞上回；增高的脑区位于右侧海马、海马旁回、岛叶和双侧前扣带回(P<0.05)，图中蓝色代表减低，红色代表增高，见图2、表2。

图2 两组患者ALFF差异脑区图

脑区BA体素数峰值TPeakMNI坐标(mm)XYZ背外侧前额叶右10106-3.99243052左1090-4.01-3460-2后扣带回/楔前叶右2360-3.562-3918左2356-3.25-6-4318顶下小叶右4029-3.8540-7050左4035-3.72-30-6749颞上回右2233-3.78625-13海马右20373.5328-13-21海马旁回右36423.6633-26-22岛叶右13583.4848-43前扣带回右24453.2583215左24553.58-52823

BA：布罗德曼分区

2.3ReHo分析 与正常血压组比较，高血压组患者ReHo减低的脑区位于左侧背外侧前额叶、内侧前额叶、顶下小叶、双侧后扣带回/楔前叶和右侧岛叶；增高的脑区位于左侧颞上回、右侧海马、双侧海马旁回和前扣带回(P<0.05)，图中蓝色代表减低，红色代表增高，见图3、表3。

图3 两组患者ReHo差异脑区图

脑区BA体素数峰值TPeakMNI坐标(mm)XYZ背外侧前额叶左10109-3.75-26582内侧前额叶左994-3.05-23610顶下小叶左4068-3.71-26-6539后扣带回/楔前叶右2352-3.542-3640左2346-3.63-1-3537岛叶右1378-3.5539107颞上回左22623.47-55-6-25海马右20373.7530-15-25海马旁回右36582.7444-21-26

续表3 两组ReHo显著差异脑区

BA:布罗德曼分区

3 讨 论

3.1高血压对AD患者脑结构的影响 高血压是老年人常见的心血管疾病，同时也是AD重要的危险因素之一[4-5]。研究发现，高血压可以引起大脑结构退变，加速老年人记忆力及其他认知能力丧失[6]。SON等[7]采用VBM方法进行全脑定量研究，结果显示合并高血压的AD患者多个脑区存在显著脑萎缩，异常脑区包括后扣带回/楔前叶、前扣带回、左侧额下回、右侧颞极和左侧颞中回。然而LOBANOVA等[8]选取海马、全脑、脑室、颞中回、梭状回和内嗅皮质作为感兴趣区，通过2年随访研究，发现高血压组的AD患者较正常血压组上述脑区体积均未出现显著结构改变。本组资料显示，较正常血压组，高血压组AD患者在双侧背外侧前额叶、后扣带回/楔前叶、顶下小叶和眶回GMV显著减小。本研究与既往研究存在差异的原因可能是多方面的：(1)样本量差异，本研究样本量较小，这可能对结果的统计准确性造成一定影响；(2)人类学资料差异，既往研究多在白种人中进行，而本研究对象均为黄种人，遗传背景的人种差异性可能会影响结果；(3)数据采集的成像参数设定和测量方法差异也会对结果产生一定程度的影响，同时本研究采用REST软件进行VBM分析，多种软件及其背后涉及的具体算法和统计模块存在差异。

3.2高血压对AD患者脑功能的影响 关于AD的rs-fMRI研究大多数主要运用功能连接方法，即不同脑区间的时间相关性，此种方法只能反映多个脑区间的功能协调性，而不能得出异常网络里确切位点，因此本研究采用rs-fMRI局部功能指标ALFF和ReHo进行分析，其不依赖模型产生的误差影响，能够直接提示神经元存在自发活动，在监测局部脑功能方面具有一定的可靠性、实用性和灵敏性[9]。其中ALFF从能量角度反映各体素在静息状态下自发活动水平的高低[10]。ReHo则用于评价局部脑区神经元活动在时间上的同步性与协调性[11]。

本组高血压AD患者ALFF和ReHo值在广泛脑区存在显著性差异，同时具有一定程度的重叠。其中减低的脑区主要位于背外侧前额叶、后扣带回/楔前叶和顶下小叶。背外侧前额叶在工作记忆、情景记忆和语义记忆等记忆系统中起到重要作用[12]。既往影像学研究揭示合并高血压的AD患者在进行记忆任务时，额叶激活程度较非高血压人群明显减弱[13]。笔者推测背外侧前额叶可能是高血压AD脑认知损害作用位点之一。后扣带回/楔前叶作为学习记忆环路的关键神经解剖学标志，与灌注异常密切相关，且在全脑静息态下代谢率最旺盛，其功能涉及周围环境监控、情景记忆提取和自我内省等高级思维活动[14]。本研究中后扣带回/楔前叶ALFF和ReHo值减低提示该脑区神经元功能活动的兴奋性降低和同步性失调。顶下小叶参与感觉信息整合、逻辑思考推理和加工处理，在人体高级认知行为中具有重要作用[15]。本研究中顶下小叶ALFF和ReHo值减低可能是高血压AD患者脑损害的敏感性指标之一。本研究发现，高血压AD患者ALFF和ReHo减低的脑区与默认网络(DMN)相关脑区具有高度一致性，DMN是静息状态脑功能中最重要的成分，相关脑区主要包括内侧前额叶、后扣带回/楔前叶和顶下小叶[16]，DMN参与情景记忆提取和分类，笔者推测高血压可能通过影响DMN功能连接强度进而损害AD患者脑功能活动和认知功能。此外，本研究中回归掉GMV后，上述脑区功能指标仍具有差异，说明高血压对AD患者脑损害不能完全用GMV减少来解释，相对而论，高血压可以引起AD更严重的功能损害。

本研究还发现海马、海马旁回和前扣带回ALFF和ReHo值均显著增高。海马、海马旁回和前扣带回属于边缘系统的范畴，主要参与记忆提取、编码，在情景记忆特别是自身相关事件中处于高激活状态[17]。笔者认为这些脑区激活机制可能是由于高血压引发AD患者脑动脉管壁硬化和斑块形成，管腔狭窄致脑血流量和能量供应不足，进而血流调节失衡引起脑组织神经元、突触损害和功能紊乱，为了保持整体水平神经元结构和功能的完整性，局部脑区形成的一种功能代偿机制。 本研究中高血压AD患者功能脑区损伤和代偿共存是否可以作为诊断和监测合并高血压的AD患者特征性影像标记物仍需要通过扩大样本量和随访研究来证实。

本研究的局限性包括：(1)样本量相对较少，部分结果可能存在偏倚；(2)缺乏完整的横断面研究，未按照高血压严重程度进行分组。因此，有待今后大样本、更精细、匹配的分组研究进一步证实。

综上所述，本研究基于多模态MRI指标发现高血压对AD患者脑结构和功能具有一定程度的影响，主要表现为背外侧前额叶、后扣带回/楔前叶和顶下小叶脑质萎缩和自发神经元活动异常。AD危险因素种类多样，高血压属于可控因素之一，AD患者可以通过合理健康饮食、适当锻炼及服用降压药物来维持正常血压水平，改善认知功能，提高生活质量。

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