小剂量氯胺酮预防瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏效果观察

翟妙妙 董希玮 师涛丽 冯正 代志刚 王胜

瑞芬太尼是一种超短效μ-阿片类受体激动剂，镇痛起效迅速且作用时间短，引起术后苏醒延迟或呼吸抑制的风险不大。由于其可靠性，瑞芬太尼已被广泛应用于临床。然而，术中长时间或大剂量持续输注瑞芬太尼易诱导痛觉耐受和痛觉过敏[1]，引起患者术后疼痛，影响术后恢复舒适度和满意度。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA受体）的激活在痛觉过敏的产生和维持中发挥重要作用[2]，提示NMDA受体拮抗剂在理论上可以预防痛觉过敏的发生。关于NMDA受体拮抗剂对痛觉过敏的影响已有研究[3]，但其效果目前仍有争议。本研究通过使用不同剂量氯胺酮观察其对术后痛觉过敏的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR-IOR-16009554），并获得我院医学伦理委员会批准（批件号：2016-104-02）。选择我院全身麻醉下行腹腔镜全子宫切除术患者120例。ASA分级为Ⅰ级或Ⅱ级，BMI 20～28kg/m2，年龄40～60岁。无肝肾功能、心肺功能不全，无精神疾病、严重心脑血管疾病、凝血功能异常、阿片类药物成瘾等。

1.2 麻醉方法入室后开通静脉通道，监测ECG、NBP、HR、SpO2。麻醉诱导采用咪达唑仑0.05mg/kg、瑞芬太尼TCI 6ng/ml、丙泊酚1～1.5mg/kg和顺式阿曲库铵0.2mg/kg静脉注射。术中持续静脉泵注丙泊酚 4～5mg·kg-1·h-1、顺式阿曲库铵 0.15mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼TCI 4～6ng/ml维持麻醉。将患者随机分为4组，各30例：R组切皮前1min静脉注射生理盐水5ml，RK1组、RK2组、RK3组切皮前1min分别静脉注射小剂量氯胺酮0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg（生理盐水稀释至5ml）后静脉泵注氯胺酮 2μg·kg-1·min-1至手术结束。手术结束前 30min各组停用顺式阿曲库铵，前10min停用氯胺酮，前5min停用丙泊酚和瑞芬太尼，术毕送至PACU。

1.3 观察指标记录患者术中各个时间点的平均动脉压和心率。记录患者拔管后5min的Ramsay镇静评分、首次疼痛时间及当时VAS评分、术后需要给予镇痛治疗的患者例数，分别记录手术结束后无镇痛要求患者术后 30min（T1）、1h（T2）、3h（T3）、6h（T4）、24h（T5）、48h（T6）的静息、运动状态下VAS评分（0分无痛，10分最痛），记录各组患者术后谵妄、皮肤瘙痒和恶心呕吐等不良反应的发生情况。术后首次疼痛时间定义为患者术后静息状态下首次出现VAS评分≥2分的疼痛距离手术结束的时间。若患者出现中重度疼痛（VAS评分≥4分）且有镇痛要求则给予舒芬太尼PCA镇痛，此类患者其后不再记录、统计分析VAS评分。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较4组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。

表1 4组患者一般资料比较（±s）

表1 4组患者一般资料比较（±s）

组别 n 年龄（岁） 身高（cm） BMI（kg/m2） ASAⅠ/Ⅱ级（n） 手术时间（min）R组 30 46.7±5.3 161.2±5.1 21.2±2.6 25/5 108.5±34.4 RK1组 30 45.4±4.8 163.5±4.2 22.5±2.2 22/8 112.3±32.7 RK2组 30 48.6±5.9 161.7±6.5 21.7±1.9 24/6 110.8±36.5 RK3组 30 45.2±7.5 158.4±4.8 22.3±1.5 25/5 109.4±40.8

2.2 瑞芬太尼和氯胺酮用量比较4组患者瑞芬太尼用量组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。4组患者氯胺酮用量组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表 2。

表2 4组患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比较（±s）

表2 4组患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比较（±s）

组别 n 瑞芬太尼用量（mg） 氯胺酮用量（mg）R组 30 1.52±0.13 0 RK1组 30 1.47±0.21 65.3±5.7 RK2组 30 1.60±0.08 80.6±6.9 RK3组 30 1.58±0.07 95.7±3.6

2.3 拔管时间、Ramsay评分、术后首次疼痛时间及VAS评分和需要术后镇痛患者比例情况4组术后拔管时间和拔管后5min的Ramsay镇静评分组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；术后首次疼痛时间R组早于其他三组，差异有统计学意义（P<0.05）；RK1组早于RK2和RK3组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后首次疼痛VAS评分R组高于其他三组，差异有统计学意义（P<0.05）；其他三组VAS评分差异无统计学意义（P>0.05）；R组需要术后镇痛患者例数显著多于其他三组（P<0.05），见表 3。

表3 4组患者拔管时间、Ramsay评分、术后首次疼痛时间及VAS评分和术后需要镇痛患者例数比较（±s）

表3 4组患者拔管时间、Ramsay评分、术后首次疼痛时间及VAS评分和术后需要镇痛患者例数比较（±s）

注：与R组相比，aP<0.05；与RK1组相比，bP<0.05

组别 n 拔管时间（m i n） R a m s a y评分 术后首次疼痛时间（h） 首次疼痛V A S评分 术后需要镇痛患者例数[n（%）]R组 3 0 1 3.6±6.3 1.6±0.2 0.5±1.2 4.5±0.2 2 2（7 3.3）R K 1组 3 0 1 6.3±9.8 1.4±0.1 2.6±0.7 b 2.7±1.1 a 8（2 6.7）a R K 2组 3 0 1 2.7±7.6 1.8±0.4 6.8±1.9 ab 2.5±0.7 a 5（1 6.7）a R K 3组 3 0 1 5.2±5.7 1.5±0.3 5.7±2.6 ab 2.3±1.2 a 4（1 3.3）a

2.4 术后VAS评分比较未要求术后镇痛患者术后各时间点的静息、运动状态下VAS疼痛评分比较，在6h内R组高于其他三组，差异有统计学意义（P<0.05）；RK1组高于 RK2和 RK3，差异有统计学意义（P<0.05）；RK2和RK3组疼痛评分组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；在6h后各组疼痛评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。4组患者术后不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 5。

表4 4组患者静息和运动状态下术后各时间点VAS评分比较（±s）

表4 4组患者静息和运动状态下术后各时间点VAS评分比较（±s）

注：与R组相比，aP<0.05；与RK1组相比，bP<0.05

状态 例数 30min 1h 3h 6h 24h 48h静息R组 8 3.5±0.2 3.7±0.5 4.0±0.2 3.6±1.2 2.2±2.1 2.1±0.4 RK1组 22 2.0±0.8a 1.7±0.8a 2.2±0.5a 2.6±1.3a 1.6±0.6 1.3±0.2 RK2组 25 0.5±1.4ab 0.7±1.3ab 1.2±1.2ab 1.5±0.8ab 1.4±1.3 1.1±0.5 RK3组 26 0.6±0.6ab 1.1±0.5ab 1.3±0.5ab 1.6±0.9ab 2.1±1.1 2.1±0.4运动R组 8 4.4±0.8 4.7±1.1 4.6±1.6 4.2±1.6 2.5±1.5 2.3±0.2 RK1组 22 3.5±0.4a 3.2±0.6a 3.2±0.8a 3.1±1.2a 2.1±0.3 1.5±0.4 RK2组 25 2.1±1.7ab 2.4±1.1ab 2.7±1.2ab 2.5±1.2ab 1.8±1.1 1.7±0.3 RK3组 26 2.6±0.8ab 2.4±0.9ab 2.5±1.6ab 2.6±0.5ab 2.2±0.8 2.1±0.6

表5 4组患者术后不良反应发生情况比较（n）

3 讨论

阿片类镇痛药物虽已广泛应用于临床，但目前研究发现术中长时间使用阿片类药物可能会引起患者术后痛觉过敏的发生，最终加重患者术后疼痛。引起患者术后痛觉过敏的原因有很多，一项队列研究发现术后痛觉过敏的发生与患者的年龄、性别、麻醉维持方式、手术时间、手术部位和瑞芬太尼用量有关，痛觉过敏平均发生率为16.1%，手术时间＞2h发生率为32.7%，瑞芬太尼用量＞30μg/kg发生率为41.8%[4]。Minville等[5]的研究发现阿片样物质诱导的痛觉过敏已经在动物模型和人类志愿者中得到了明确证明，确定可能引起痛觉过敏的阿片样物质是瑞芬太尼、芬太尼和吗啡[6]。

本研究设置不同剂量的分组，在仅使用瑞芬太尼的R组中发现患者术后疼痛程度明显增加，考虑患者出现了瑞芬太尼引起的痛觉过敏。阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）定义为阿片类药物在治疗疼痛过程中激活了体内的促伤害机制，引起痛觉敏感性增加，或者使现有疼痛加重的感觉异常现象。具体可表现为难以控制及解释的疼痛，同时还可伴随肌阵挛、谵妄、惊厥等药物毒性反应。目前阿片类药物引起痛觉过敏的机制尚不明确，有研究表明瑞芬太尼输注期间NMDA受体功能迅速增强[2]，这提示阿片类药物引起痛觉过敏的机制与NMDA受体的增强有关。NMDA受体直接受神经递质谷氨酸控制，既是中枢兴奋性谷氨酸受体，也是离子通道型受体。脊髓背角释放的谷氨酸激活突触后膜的NMDA受体，引起大量Ca2+内流，被线粒体再摄取后产生超氧离子，进一步激活钙依赖蛋白激酶，对NMDA受体进行磷酸化调节，控制NMDA受体通道中的电流。这些激酶被激活后可使NMDA受体亚基磷酸化，使脊髓背角神经进一步释放谷氨酸，引起脊髓突触可塑性改变和中枢敏化，最终产生痛觉过敏[7]。也有研究认为瑞芬太尼可以促进细胞内PKC的转位活化，活化的PKC可以使NMDA受体亚基发生磷酸化，或者通过一氧化氮合酶的作用使一氧化氮合成增加，进而使NMDA受体开放[8]。由此可见NMDA受体的激活是阿片类药物包括瑞芬太尼产生痛觉过敏的一个重要因素。因此NMDA受体拮抗剂可能对痛觉过敏有一定的预防作用。然而NMDA受体拮抗剂发挥抗痛觉过敏的机制目前还不明确。可能与以下机制有关：通过抑制突触前阿片受体减少递质的释放，从而减弱传入神经的传递；突触后阻滞NMDA受体，可阻断受体Ca2+内流，从而减弱外周神经上传作用及中枢敏化作用[9]。

氯胺酮是目前临床上最常用的NMDA受体拮抗剂，本研究选择行腹腔镜全子宫切除术的患者，麻醉诱导和维持均选择瑞芬太尼TCI靶控输注，排除其他镇痛药物的影响，术中给予不同剂量的氯胺酮，观察统计患者术后疼痛程度，发现小剂量氯胺酮不仅可以延迟患者术后首次疼痛时间，而且可以降低术后疼痛程度。在术后6h内，氯胺酮组不仅可以显著降低患者术后疼痛评分，而且不增加术后不良反应的发生率。R组需要术后镇痛的患者比例显著高于其他三组，进一步说明氯胺酮可以减轻患者术后疼痛。通过比较使用不同剂量氯胺酮引起患者术后疼痛程度的不同，我们发现RK2组术后疼痛评分低于RK1组，说明术前使用0.5mg/kg氯胺酮可以更好地减少术后痛觉过敏的发生。而RK2组与RK3组术后疼痛评分无差异，提示增加负荷量并不能进一步减少术后痛觉过敏的发生。

综上所述，术前使用0.5mg/kg氯胺酮，术中2μg·kg-1·min-1静脉泵注不仅可以达到较好的预防痛觉过敏的效果，而且不增加术后不良反应，有一定的临床借鉴意义。但氯胺酮由于其精神方面的副作用在临床上使用备受争议。虽然正常或大剂量氯胺酮可能会产生精神方面的副作用，但是小剂量的氯胺酮则较少出现精神方面的副作用。已有研究表明，小剂量氯胺酮不仅可以达到预防痛觉过敏的作用，而且可以减少甚至避免氯胺酮引起的术后幻觉、谵妄等精神神经方面副作用的发生[10]。通过本研究发现在预防痛觉过敏方面，氯胺酮有更大的临床使用前景。

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2 Gu X，Wu X，Yue L，et al.Tyrosine phosphorylation of the N-Methyl-D-Aspartate receptor 2B subunit in spinal cord contributes to remifentanil-induced postoperative hyperalgesia： the preventive effect of ketamine[J].Molecular Pain，2009，5（1）：76-85

3 Leal PC，Salomao R，Brunialti MKC，et al.Evaluation of the effect of ketamine on remifentanil-induced hyperalgesia：a double-blind，randomized study[J].Journal of Clinical Anesthesia，2015，27（4）：331-337

4 Ma JF，Huang ZL，Li J，et al.Cohort study of remifentanilinduced hyperalgesia in postoperative patients[J].Zhong Hua Yi Xue Za Zhi，2011，91（14）：977-979

5 Minville V，Fourcade O，Girolami JP，et al.Opioid-induced hyperalgesia in a mice model of orthopaedic pain： preventive effect of ketamine[J].British Journal of Anaesthesia， 2010，104（2）：231-238

6 Fletcher D，Martinez V.Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery：a systematic review and a meta-analysis[J].British Journal of Anaesthesia，2014，112（6）：991-1004

7 李玉珍，梁启胜.阿片类药物诱导的痛觉过敏研究新动向[J].国际麻醉学与复苏杂志，2017，38（6）：563-567

8 Ryu HG，Lee CJ，Kim YT，et al.Preemptive low-dose epidural ketamine for preventing chronic postthoracotomy pain：a prospective，double-blinded， randomized， clinical trial[J]. Clinical Journal of Pain，2011，27（4）：304-308

9 Jennings PA，Cameron P，Bernard S.Ketamine as an analgesic in the pre-hospital setting：a systematic review[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2011，55（6）：638-643

10 Jamesames PJ， Howard RF，Williams DG.The addition of ketamine to a morphine nurse-or patient-controlled analgesia infusion （PCA/NCA） increases analgesic efficacy in children with mucositis pain[J].Paediatric Anaesthesia，2010，20（9）：805-811