S（+）-氯胺酮用于临床麻醉镇痛的研究进展

袁思敏，孙爱丽，翟宇佳

深圳市罗湖区人民医院麻醉科，广东深圳 518000

氯胺酮自1962 年被合成，作为一种苯环己哌啶类药物，因不会引起苯环己哌啶相关的严重精神不良反应，更适用于临床麻醉。在其首次用于人体的临床试验中，氯胺酮可快速诱导麻醉并发挥有效镇痛作用，展示出其安全且起效迅速的优势［1］。药用氯胺酮实际上是由其两个光学异构体S（+）-氯胺酮、R（-）-氯胺酮组成的外消旋混合物［2］。S（+）-氯胺酮被认为是氯胺酮的高活性异构体，麻醉强度是R（-）-氯胺酮的3~4 倍，因而在20 世纪90 年代早期开始尝试将其用于临床麻醉和镇痛［3］。本文将S（+）-氯胺酮用于麻醉镇痛的相关研究进行综述，以期为S（+）-氯胺酮的临床应用提供进一步的理论依据。

1 S（+）-氯胺酮的分子作用机制

对S（+）-氯胺酮作用机制的相关研究证实，S（+）-氯胺酮具有广谱的药理学作用，能够作用于多种细胞内分子途径进而发挥其神经调控功能。

作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性抑制剂，S（+）-氯胺酮可通过抑制脑部及脊髓神经元细胞上的NMDA 受体，实现作用对象的分离麻醉、记忆缺失、感知抑制及痛觉缺失［4］。NMDA 受体以离子通道的形式接受信号分子刺激并形成胞内信号来参与痛觉的传导和调控，在中枢敏感化和脊髓敏感化等慢性疼痛形成过程中有重要作用［5］。在机体受伤的情况下，神经突触上的NMDA 受体可被急性疼痛信号分子谷氨酸激活并打开离子通道，引起神经细胞Ca2+的内流，进而激活细胞内二级信号分子的产生。二级信号分子可进一步刺激突触前谷氨酸的释放进而形成疼痛信号的正反馈，导致痛觉过敏的发生［6］。而S（+）-氯胺酮对NMDA 的非竞争性抑制，可减少Ca2+通道的打开频率，缩短打开时间，阻止Ca2+的内流［7］。因此S（+）-氯胺酮可阻止由创伤引起的急性疼痛转化为慢性疼痛这一过程。

氯胺酮可通过结合μ-、δ-、κ-阿片受体来发挥镇痛作用，且S（+）-氯胺酮与这些受体的亲和力是R（-）-氯胺酮的2~3 倍［2］。因此在静脉输注阿片类药物进行麻醉时加入氯胺酮，可在减少阿片类药物用量的同时实现较好的镇痛效果，减少由阿片类药物引起的副反应［8］，且相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮的有效剂量更低，安全性更高。

此外，有研究发现，S（+）-氯胺酮还可通过抑制超极化激活环核苷酸门控通道蛋白道诱导入睡；通过抑制电压门控钠通道降低副交感神经活性、实现局部麻醉；通过抑制大电导钾离子通道实现对神经病理性疼痛的镇痛效果［3］。

2 S（+）-氯胺酮的代谢途径及主要代谢物

S（+）-氯胺酮和R（-）-氯胺酮在机体中通过相同的途径被代谢。氯胺酮分子在细胞中可被细胞色素P450（CYP）酶超家族代谢形成诺氯胺酮，再进一步代谢形成脱氢诺氯胺酮（DHNK）、羟基氯胺酮（HK）或羟基诺氯胺酮（HNK）。以S（+）-氯胺酮为例，经CYP 酶超家族中的CYP-3A4 或CYP-2B6 去甲基化作用后转化为S（+）-诺氯胺酮；而后在CYP-2A6 的羟基化作用下，S（+）-诺氯胺酮转化为（2S，6S）-HNK，也是S（+）-氯胺酮进入体内后在血浆中的主要HNK 代谢物。CYP-2A6还能直接羟基化S（+）-氯胺酮形成（2S，6S）-HK，后者再进一步被代谢形成（2S，6S）-HNK［9-10］。动物模型实验研究表明，S（+）-诺氯胺酮具有较强的抗抑郁作用，且不具有其前体S（+）-氯胺酮引起行为异常的不良反应，因此被认为是有前景的抗抑郁药物分子［11］。

3 S（+）-氯胺酮的临床药代动力学特征

因同时具备水溶性及脂溶性，氯胺酮分子可被人体高效吸收，且氯胺酮与血浆蛋白的结合率较低（10%~30%）［12］，进入循环系统后可迅速分布进入脑部及其他血流灌注丰富的组织中。人体中，外消旋氯胺酮和S（+）-氯胺酮使个体失去意识的有效血浆浓度分别为（241±90）、（111±30）ng/mL，而个体恢复意识的有效血浆浓度分别为（148±46）、（75±21）ng/mL［13］。在围手术期使用时，氯胺酮可以迅速起到全身麻醉和镇痛的效果，且相比于外消旋氯胺酮，S（+）-氯胺酮的起效更为迅速。

作为脂溶性分子，氯胺酮有较大的稳态分布容积（160~550 L/70 kg），其系统清除率与肝脏血流速度接近，而机体衰老或肝硬化导致的肝脏血流速度变慢会降低氯胺酮的清除率［14］。此外，氯胺酮在人体有较短的血浆半衰期（2~4 h）和持续输注半衰期，用于静脉注射麻醉时患者复苏时间短［4，15］。值得注意的是，纯S（+）-氯胺酮的系统清除率显著高于外消旋氯胺酮［16］。相对应的，使用S（+）-氯胺酮进行麻醉，患者苏醒时间要短于使用R（-）-氯胺酮或外消旋氯胺酮［17］。另一方面，使用S（+）-氯胺酮麻醉的患者，其躁动的概率要小于使用R（-）-氯胺酮的患者，这可能与S（+）-氯胺酮对NMDA 受体的亲和力要强于R（-）-氯胺酮有关［18］。

4 S（+）-氯胺酮对心血管及免疫功能的影响

与其他静脉注射麻醉药物不同，氯胺酮能通过中枢交感神经刺激和抑制神经儿茶酚胺摄取的作用维持心输出量，尤其适用于血流动力学不稳定的手术患者［19］。一项涉及非心血管手术患者的早期研究提出，氯胺酮对心肌细胞有直接的激动作用［20］。而另一项基于健康志愿者的临床研究表明，血液浓度为40~320 ng/mL 的S（+）-氯胺酮能够有效提高40%~50%的心输出量［21］。在冠状动脉旁路移植术中，使用S（+）-氯胺酮进行麻醉的患者术后血浆中心肌钙蛋白T 相较于使用舒芬太尼的患者显著更低，提示S（+）-氯胺酮对患者心肌有保护作用［22］。

体外实验中，氯胺酮能够抑制中性粒细胞的活化，降低内毒素刺激下的血细胞产生的促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的水平［23-24］。临床研究也发现，在体外循环下的冠状动脉手术中使用氯胺酮进行麻醉，可减少患者血液中中性粒细胞的活化，降低IL-6 水平，并与患者预后相关［25］。氯胺酮治疗抑郁症的临床研究表明，氯胺酮显著下调了患者外周血中的γ 干扰素、IL-10、IL1-β 等14 个细胞因子水平，且IL-17A、IL-6 的水平与患者症状改善程度呈正相关［26］。以上研究提示，氯胺酮对机体免疫系统具有抗炎调控作用，应用于手术麻醉可改善患者的预后。而S（+）-氯胺酮在免疫调节作用上是否比R（-）-氯胺酮和外消旋氯胺酮更有优势，还需进一步研究证明。

5 S（+）-氯胺酮对神经系统的影响

目前，尚无足够临床证据可确定氯胺酮用于临床麻醉是否对人体神经系统会造成弊大于利又或者相反的影响。由于氯胺酮被广泛应用于小儿麻醉，其对发育中的大脑造成负面影响的可能性引起担忧。曾有体外实验研究发现，在氯胺酮的作用下，人的神经干细胞24 小时内会出现明显的凋亡现象［27］。部分动物体内实验证据也提示，氯胺酮对大脑皮层神经元具有破坏作用［28］。但同时，在缺氧缺血或创伤性脑损伤动物模型中的研究发现，氯胺酮尤其是S（+）-氯胺酮具有神经保护作用［29］，其原因可能是氯胺酮可通过抑制NMDA 受体的活化，削弱兴奋毒性信号进而减少神经元的凋亡；通过缓解组织创伤导致的系统性炎症从而减少炎症对脑部细胞的破坏；还可通过交感神经的激活维持脑部灌注压稳定［30］。值得一提的是，致幻、谵妄、多梦等精神不良反应虽是外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮麻醉中的常见缺点，但在使用低剂量（0.125~0.25 mg/kg）S（+）-氯胺酮的麻醉中却很少见［31］。因此，考虑到潜在的神经系统相关不良反应，目前用于临床麻醉尤其是小儿麻醉时，相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮可能更为安全。

6 S（+）-氯胺酮对术后慢性疼痛的预防作用

统计数据表明，10%~50%的外科手术患者会在术后伴随长期的慢性疼痛［32］。截肢、胸腔切除术和乳房切除术后的长期疼痛通常是由医源性神经损伤引起的。鉴于氯胺酮抑制NMDA 受体活化及消除中枢神经敏感化的作用，在围手术期使用氯胺酮是否能够预防术后慢性疼痛发生，两项随机对照临床试验（RCT）结果显示，在围手术期使用静脉注射或椎管内注射的外消旋氯胺酮并未减少开胸手术术后慢性疼痛的发生［33-34］。另外，两项系统性综述通过统计在围手术期使用低剂量静脉注射或椎管内注射外消旋氯胺酮的RCT 数据也发现，氯胺酮的使用似乎并不会显著降低术后慢性疼痛的发生率［35-36］。然而，当只对其中以静脉注射的方式使用氯胺酮的临床研究数据进行荟萃分析，则发现静脉注射外消旋氯胺酮可使术后3 个月内慢性疼痛的发生率降低25%，6 个月内的慢性疼痛发生率降低30%［35］。因此，虽然目前还没有足够临床证据支持S（+）-氯胺酮在围手术期的使用能够预防术后慢性疼痛的发生，但静脉注射氯胺酮可能是预防术后慢性疼痛（或至少在某些手术中）可行的一种方式。

S（+）-氯胺酮作为氯胺酮的高活性光学异构体，能够以更强的亲和力结合NMDA 受体及阿片类受体，从而能够在相同剂量下实现比R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮更高的麻醉及镇痛强度，应用于临床麻醉时可减少阿片类药物的用量及其伴随的不良反应；S（+）-氯胺酮与R（-）-氯胺酮具有相同的代谢途径及相似的临床药代动力学特征，但S（+）-氯胺酮实现麻醉的起效浓度更低，且系统清除率更高，用于临床麻醉时患者发生躁动等不良反应的比例较低。同时，S（+）-氯胺酮的神经毒性也要弱于R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮，展现出该光学异构体用于临床麻醉镇痛的优势。此外，S（+）-氯胺酮用于围手术期麻醉镇痛对血流动力学不稳定的患者有一定的心血管保护作用。已有研究提示氯胺酮在免疫调节和预防术后慢性疼痛方面的积极作用，外消旋氯胺酮针对免疫系统的抗炎调控作用可改善患者预后，静脉注射外消旋氯胺酮可降低患者术后慢性疼痛的发生。然而，目前的临床证据尚不足以确定S（+）-氯胺酮这一异构体在免疫调节和预防术后慢性疼痛方面的效果，一个重要原因是目前仍缺少足够的针对S（+）-氯胺酮（而不是外消旋氯胺酮）麻醉及镇痛效果的临床研究数据。未来更多围绕S（+）-氯胺酮相关功能的临床研究值得继续关注。