当归四逆汤联合薄芝糖肽注射液治疗局限性硬皮病疗效及对CTGF、TGF-β1水平的影响

王 宁，彭琳琳

(辽宁省大连市皮肤病医院,辽宁 大连 116021)

局限性硬皮病是一类以皮肤硬化为主要特征的结缔组织疾病，患者早期临床表现为皮肤肿胀增厚、雷诺现象、乏力及肌肉骨骼痛，如不及时治疗，病情进展易累及消化道、肺、心及肾等重要器官[1]。局限性硬皮病发病机制较为复杂，大部分学者认为该病发生与遗传、环境、自身免疫、血管病变、胶原合成异常、感染、创伤及药物等密切相关[2]。目前现代医学对于局限性硬皮病尚无针对性治疗药物，主要采用免疫调节、营养神经等对症干预为主，但近远期预后欠佳[3]。近年来随着局限性硬皮病中医药治疗研究逐渐深入，发现中医药治疗在缓解皮损症状、控制病情进展及提高生活质量方面展现出广阔应用前景[4]。2013年1月—2016年6月，笔者观察了当归四逆汤联合薄芝糖肽注射液治疗局限性硬皮病疗效及对结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取我院上述时期收治的局限性硬皮病患者100例，均符合《实用皮肤病性病治疗学》[5]西医诊断标准和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断分型标准，年龄18～75岁，研究方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意；排除入组前4周应用相关中药制剂者，严重皮肤感染者，吸毒、吸烟及酗酒者，恶性肿瘤者，免疫系统疾病者，精神系统疾病者，研究药物过敏者，肝肾功能不全者，妊娠哺乳期女性及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组50例，男11例，女39例；年龄24～72(38.48±4.91)岁；病程1～10(4.52±1.20)年；合并消化系统病变32例，肺脏病变12例，肾脏病变8例，心脏病变5例。观察组50例，男9例，女41例；年龄22～73(38.60±4.95)岁；病程1～11(4.60±1.23)年；合并消化系统病变30例，肺脏病变13例，肾脏病变10例，心脏病变3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组给予D-青霉胺(上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022286，规格125 mg)口服，初始剂量250 mg/d，1周后加量至750 mg/d；观察组则在此基础上加用当归四逆汤联合薄芝糖肽注射液治疗。①当归四逆汤组方：当归15 g、桂枝15 g、白芍15 g、细辛10 g、甘草 8 g、通草8 g及大枣4枚，每天1剂，早晚分服；②薄芝糖肽注射液(扬州制药有限公司生产，国药准字H32026653，规格2 mL)皮损部位点状注射，每个皮损部位0.3 mL/次，2次/周。2组治疗时间均为12周。

1.3 观察指标

①中医证候积分：根据《中医病证诊断疗效标准》[7]分别于治疗前后对皮损变硬萎缩、自觉乏力、畏寒肢冷、腹胀纳呆、舌质胖及脉沉迟证候进行评分，根据病情以无、轻度、中度、重度分别记为0，2，4，6分，分值越高提示症状越严重。②皮损程度：分别于治疗前后进行Rodnan积分计算[5]，分值越高提示皮损程度越严重。③CTGF和TGF-β1水平：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测CTGF和TGF-β1水平。④临床疗效：参照文献[7]标准评定。显效：临床症状体征明显缓解，中医证候积分减分率>70%；有效：临床症状体征有所缓解，中医证候积分减分率为30%～70%；无效：临床症状体征未见缓解或加重，中医证候积分减分率<30%；显效+有效为总有效。⑤自身抗体转阴率：于疗程结束后采用免疫荧光法检测ANA、Scl-70及ACA，计算阴转率。⑥不良反应发生情况：记录2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1

2组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗后皮损变硬萎缩、自觉乏力、畏寒肢冷、腹胀纳呆、舌质胖及脉沉迟积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后各项积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较分)

组别n腹胀纳呆治疗前治疗后舌质胖治疗前治疗后脉沉迟治疗前治疗后对照组503.84±0.841.33±0.37①3.74±0.871.44±0.36①3.89±0.811.48±0.40①观察组503.78±0.820.65±0.19①②3.80±0.820.77±0.20①②3.95±0.840.82±0.16①②

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.2

2组治疗前后Rodnan积分比较 2组治疗后Rodnan积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后Rodnan积分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3

2组治疗前后CTGF和TGF-β1水平比较 2组治疗后CTGF和TGF-β1水平均显著降低(P<0.05)，且观察组治疗后各项指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后Rodnan积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4

2组近期疗效比较 观察组近期治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5

2组自身抗体转阴率比较 观察组自身抗体转阴率显著高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表3 2组治疗前后CTGF和TGF-β1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组近期疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表5 2组自身抗体转阴率比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.6

2组不良反应发生情况比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较

3 讨 论

流行病学报道显示，世界范围内局限性硬皮病发病率为18.2/100万～82/100万，部分地区甚至高达242/100万～286/100万[8]，其中我国硬皮病患病率仅次于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，居于结缔组织疾病第3位[9]。已有研究显示，CTGF和TGF-β1能够抑制成纤维细胞凋亡，促进相关细胞增殖，在硬皮病发生发展过程中发挥着关键作用[10]。其中TGF-β1是一类促纤维化细胞因子，可直接抑制细胞外基质分解酶、血浆酶原活化因子及胶原酶活性，在促进成纤维细胞增殖和提高胶原基因转录和表达水平方面作用确切[11]。CTGF则是TGF-β1发挥促纤维化效应必需下游信号介质，其能够通过加速相关DNA合成和细胞增殖，调节细胞外基质基因表达，介导细胞黏附及促进新生血管形成等作用，导致皮肤纤维化发生[12]。

目前西医治疗局限性硬皮病主要采用以D-青霉胺为主免疫调节剂，其可有效改善机体淋巴细胞功能，降低血清自身抗体和免疫复合物水平，在减轻皮损症状和纠正免疫功能紊乱方面效果确切；但该药物单独应用无法从根本上去除病因，且长期应用不良反应明显[13]。如何有效缓解局限性硬皮病患者皮损症状体征，提高生存质量及改善临床预后已成为目前临床研究的热点和难点。

祖国传统医学将局限性硬皮病归于“皮痹”“痹证”“皮萎”“血痹”等范畴，认为正气不足、营卫不密或肾阳虚衰，而致阴寒或风寒之邪凝结于肌肤，阻滞于经络，内舍脏腑为该病主要病因病机[14]；其中肺脾肾阳气亏虚为本，风寒湿三气杂至为标；脾肾阳虚，气血羸亏，卫外不固，腠理疏松，风寒湿之邪乘虚而侵，阻于皮腠之间，久之阴血耗损，肌肤失养，脏腑失调，痰浊与瘀血互结阻滞经络，气血不通，皮肤经络失养，久之则发为本病[15]；故中医治疗该病当以通络温经、养血散寒为主。本研究所用当归四逆汤组方中当归养血活血，桂枝温经通阳，白芍养血止痛，细辛散寒温阳，通草通脉散滞，大枣滋阴补血，而甘草则调和诸药以达阳气复，寒邪除，凝滞去之功效。现代药理学研究证实，当归能够对早期炎症渗出、水肿及末期肉芽肿形成进行抑制[16]；桂枝水煎剂可促进微循环毛细血管扩张，增加体表血液灌注量，并具有一定镇痛和免疫增强作用[17]；而白芍则具有清除皮下水肿，减轻血管内皮组织增生等方面作用[18]。已有研究证实，薄芝糖肽注射液具有高效免疫调节作用，通过提高免疫细胞中DNA合成和细胞增殖水平，促进自然杀伤细胞、LAK 细胞及Tc细胞激活，诱导白细胞介素2、白细胞介素3及干扰素产生，从而达到扩大免疫监视和免疫增强作用；同时其还能够改善血液循环、抑制炎症反应和纤维增生、软化结缔组织及营养肌肉神经等功效[19]。

本研究结果显示，2组治疗后皮损变硬萎缩、自觉乏力、畏寒肢冷、腹胀纳呆、舌质胖及脉沉迟积分和Rodnan积分均显著降低，且观察组治疗后各项积分均显著低于对照组；2组治疗后CTGF水平、TGF-β1水平均显著降低，且观察组治疗后各项指标水平均显著优于对照组；观察组近期治疗总有效率和自身抗体转阴率显著高于对照组，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示当归四逆汤联合薄芝糖肽注射液治疗局限性硬皮病可显著减轻临床症状体征，促进自身抗体转阴，调节CTGF和TGF-β1水平，且安全。

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