血液高凝状态与糖尿病血管并发症的关系研究进展*

王丹丹，李东哲，史 硕，宋妤轩，陈志宏，宋成军

（承德医学院人体解剖学教研室，河北承德 067000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病[1]。随着人们生活水平的日益提高，继心血管病、肿瘤之后，糖尿病已成为第三大威胁人类健康的慢性疾病，影响了约3.8亿人，预计在2035年将达到5.9亿人，相当于每10秒出现约3名以上的糖尿病患者（国际糖尿病联合会，2013）。糖尿病的慢性性质、其并发症的严重程度及控制糖尿病的必要手段等，不仅给患者个人和家庭，同时也给社会带来了严重的经济负担。

糖尿病是心肌梗死、中风和周围血管疾病发生发展的主要危险因素之一[2]。研究发现，糖尿病患者患心脏病和中风的几率是正常人的四到五倍；而且，心血管并发症是1型糖尿病和2型糖尿病患者发病和死亡的主要原因[3-5]。1型糖尿病主要是在儿童和青少年时期发病，患者早期就有较高风险患冠心病。同时，糖尿病也是导致慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的主要危险因素之一，1型糖尿病和2型糖尿病患者患肾病的风险分别大约是30%和20%[6]。而糖尿病肾病是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）最常见的病因，且糖尿病肾病也是心血管疾病的一个独立危险因素[7]。有研究显示[8]，促凝状态提示糖尿病血管并发症发展。为此，本文对D-二聚体、血浆组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等促凝因子与糖尿病血管并发症的关系进行综述，以探讨血凝过快与1型糖尿病和2型糖尿病血管并发症发生发展的关系。

1 糖尿病血管并发症的发病机制

糖尿病血管并发症是由慢性高血糖状态引起的，包括糖尿病大血管病变（脑血管病变、心血管病变等）和糖尿病微血管病变（糖尿病肾病、视网膜病变等），是蛋白质不可逆非酶糖化、细胞氧化还原电位改变、氧化应激增加、内皮功能障碍和高凝状态发生发展的结果[8-9]。

血管内皮细胞具有发生细胞内高血糖的特殊风险，葡萄糖可不通过胰岛素的作用，经被动扩散进入血管内皮细胞。血管内皮细胞内葡萄糖的积聚使醛糖还原酶催化葡萄糖转变为山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转化为果糖。上述反应与NADPH氧化为NADP+及NAD+还原为NADH同时发生。由于葡萄糖通过被动扩散这条途径过多进入血管内皮细胞，使细胞内NADPH消耗和NADH/NAD+比值增加，因此导致了氧化还原电位的改变[4]。

高血糖导致NADH/NAD+比值升高，糖酵解速度加快，从而增加了糖酵解中间体甘油二酯的“从头”合成和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的后续活化。PKC活化可干扰一氧化氮的合成，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成，使血管通透性和收缩力增加，刺激细胞外基质合成及基底膜增厚，从而促进糖尿病微血管病变的发生和发展。由于NADH/NAD+比值的升高依赖NADH氧化酶活化，因此导致超氧化物生成增加。NADH氧化酶还可氧化低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）对内皮细胞具有细胞毒性作用，且能促进一氧化氮水平的降低，因此导致了内皮功能障碍[10]。内皮细胞受损时可释放促凝物质，如vWF、PAI-1和血栓素A2（thromboxan A2），内皮功能障碍因此而导致了促凝状态[11]。

高血糖情况下，蛋白质暴露于醛糖可被糖基化和氧化。最初，蛋白质的氨基与葡萄糖缩合形成不稳定的可逆的席夫碱产物，席夫碱产物发生重排形成更稳定的产物—Amadori产物（如糖化血红蛋白），Amadori产物再经过重排反应后，形成不可逆的晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs），而与AGEs相关的分子获得新特性并变成氧化剂。这一过程使活性氧的产生增加，促进氧化应激并阻止一氧化氮的释放，从而导致血管病变；另外，AGEs也可降低内皮衍生的一氧化氮的生物利用度和活性，进一步损害血管的活性[12]。

高血糖引起的血管损伤、氧化应激和慢性血流动力学改变可导致动脉粥样硬化和动脉血栓形成。动脉粥样硬化初期，基质蛋白聚糖抑制LDL循环并诱导其氧化，这些氧化的脂蛋白可刺激生长因子的分泌，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF），以及趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[13]。上述因子可促进血管新生、舒张血管、有效清除血液中的LDL，防止其在血管壁沉积。因此，在动脉粥样硬化的最初阶段，血栓形成是罕见的。但随着疾病的进展，斑块裂缝和溃疡的形成，高度暴露了促进血栓形成的物质，如组织因子（tissue factor，TF）、vWF，促进血小板黏附和聚集，从而促使血栓快速生长。这种情况多发生在纤维层薄、且有大量脂质的斑块中，以及那些有高浓度TF的斑块中。除了参与血栓形成外，活化的血小板还可释放生长因子，从而促进单核细胞向动脉粥样硬化斑块聚集，刺激成纤维细胞、平滑肌细胞的增生，加剧动脉粥样硬化。

因此，血凝过快在糖尿病血管并发症中发挥着重要作用。1型糖尿病和2型糖尿病患者体内多种促凝血生物标志物，如D-二聚体、PAI-1等水平升高，且这些生物标志物在患有血管并发症的患者中水平升高的更明显[14]。

2 促凝血标志物D-二聚体、PAI-1与糖尿病血管并发症

血液凝固过程中形成的纤维蛋白被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解。纤溶系统由纤溶酶原激活物、纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶抑制物等组成。纤溶酶是由无活性的纤溶酶原转变而来的一种活性酶，其主要功能为降解纤维蛋白。纤溶酶原激活物有t-PA和尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）。纤溶活性异常增强，即纤溶亢进，纤溶亢进分为原发性纤溶亢进和继发性纤溶亢进，其中继发性纤溶亢进包括血液高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病等。有研究发现，血液高凝状态在糖尿病血管并发症的发生发展中起重要作用。

2.1 D-二聚体与糖尿病血管并发症二聚体是一种纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP），能特异性地反映继发性纤维蛋白溶解活性。D-二聚体增高见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进。

龙兆丰等[15]发现，伴有蛋白尿的2型糖尿病患者D-二聚体血浆水平高于尿蛋白正常的糖尿病患者。在一项关于患有1型糖尿病、2型糖尿病的儿童和青少年的研究中，El Asrar等[16]观察到患有糖尿病微血管并发症的儿童D-二聚体血浆水平增加，且D-二聚体血浆水平与UAER有关。Domingueti等[17]已证实，伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者D-二聚体水平高于尿白蛋白正常的1型糖尿病患者。因此提示，糖尿病患者的高凝状态可能促进微血管并发症的发展。在一项关于2型糖尿病患者的研究中，Wakabayashi等[18]发现D-二聚体水平与微量白蛋白尿有关，且UAER与CIMT显著相关，提示血液高凝状态可能与糖尿病患者动脉粥样硬化及肾小球功能障碍有关。Soares等[19]检测了2型糖尿病女患者的D-二聚体血浆水平，发现伴有颈动脉斑块的2型糖尿病女患者D-二聚体血浆水平高于无颈动脉斑块的2型糖尿病女患者，提示在糖尿病患者中，D-二聚体血浆水平与动脉粥样硬化斑块的形成有关。Nwose等[20]检测了343人的D-二聚体血浆水平，并将这343人分为七组：正常对照组、糖尿病家族史组、有/无心血管疾病的糖尿病前期组、有/无心血管疾病的糖尿病组及单纯心血管疾病组，结果显示：随着糖尿病和心血管并发症的进展，D-二聚体血浆水平逐渐增高，表明D-二聚体血浆水平可提示糖尿病及大血管并发症的进展。在对伴有颈动脉粥样硬化斑块的2型糖尿病患者的研究中，Krupinski等[21]人研究表明，D-二聚体血浆水平有助于诊断易形成血栓的糖尿病患者。

2.2 PAI-1与糖尿病血管并发症PAI-1是一个分子量为50kDa的糖蛋白，它通过抑制t-PA，有效地抑制纤溶酶形成，导致纤维蛋白降解减少，可为血液高凝状态的形成创造有利条件。

Targher等[22]评估了无血管并发症的1型糖尿病患者的PAI-1血浆水平，发现这些1型糖尿病患者PAI-1水平高于健康个体；此外，他们还观察到伴有晚期微血管并发症的1型糖尿病患者PAI-1水平高于伴有早期微血管并发症或无并发症的1型糖尿病患者。其它研究也表明，伴有肾病的糖尿病患者PAI-1水平高于无肾功能不全的糖尿病患者[23-24]。Hagiwara等[25]则通过RT-PCR实验分析了1型糖尿病大鼠模型和2型糖尿病大鼠模型肾组织中PAI-1的表达，发现这两种模型肾组织中PAI-1表达增加，表明肾脏PAI-1可能在糖尿病肾病发病机制中起重要作用。Verkleij等[26]评估了伴或不伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1血浆水平，发现伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1水平升高。在一项关于伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的研究中，Zareba等[27]发现，伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的PAI-1水平高于患有心肌梗死的非糖尿病患者。Pratte等[28]也证实了1型糖尿病患者PAI-1血浆水平与冠状动脉钙化有联系。

3 小结

在有血管并发症的1型和2型糖尿病患者中，一些与血液高凝状态相关的生物标记物发生了明显变化。糖尿病时，血液高凝状态在糖尿病血管并发症的发展中起着非常重要的作用。因此，关于促凝血的生物标志物的研究，对于更好地了解糖尿病血管并发症发生的病理生理机制具有重要意义。并且，这些生物标记物可能用于预测糖尿病患者发生心血管疾病和肾脏并发症的风险，从而为提供有效的预防措施提供依据。