帕金森病运动并发症的综合性管理

刘 菡 综述，罗永杰，2△ 审校

LIU Han，LUO Yong-jie

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

帕金森病(parkinsondisease，PD)是一种常见的导致震颤、强直、运动迟缓、姿势不稳等症状的神经变性性疾病。左旋多巴是PD治疗的“金标准”，但随着疾病的进展，越来越多的患者出现了与左旋多巴相关的运动并发症。已有研究证实，每一年的左旋多巴治疗会增加10%的运动并发症风险：50%的患者在治疗5年后出现了运动并发症，几乎100%的患者在治疗10年后出现了运动并发症[1]。一项国内研究表明，中国PD患者使用左旋多巴治疗的剂量较小，故运动并发症的发病率较低：在病程中位数为50个月的901位患者中，异动症和症状波动的发生率分别为8.5%和18.6%，其中病程≥11年的患者异动症和症状波动的发生率分别为18.1%和42.2%[2]。运动并发症严重影响了患者的生活质量，及时识别和管理运动并发症是改善晚期PD患者生活质量的重要措施。本文围绕PD运动并发症的临床表现与处理方法进行综述，为诊断及治疗提供参考。

在临床上，PD症状的改善被称为“开”，而症状的再现被称为“关”。左旋多巴诱导的运动并发症分为症状波动和异动症两个类型。症状波动又分为可预知的疗效减退(剂末现象)，不可预知的突然的关期，药物失效、药效延迟或部分反应，剂初症状恶化，剂末症状反跳，“开-关”现象/“yo-yoing现象”；左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induced complications，LID)又分为剂峰异动症，双相异动症和关期肌张力障碍[3]。

1 左旋多巴诱导的症状波动

1.1可预知的疗效减退(剂末现象) 定义为在一剂左旋多巴末期，PD症状可预知地再现，这通常是运动并发症的第一个标志。在这一阶段，每剂左旋多巴持续时间缩短至4小时或更短，患者开始意识到PD症状的再现，并可根据左旋多巴的用药周期预测。临床症状开始是细微的，表现为单个肢体轻微的感觉异常，或一种不明确的全身乏力感，或情绪低落。患者在每日清晨服用第一剂左旋多巴之前可能出现运动症状的加重(“晨僵”现象)。

疗效减退或剂末现象的处理方法如下：①重新安排左旋多巴的每日剂量：给药次数需呈倍数增加，通常达到每日6～8次。在清醒的时间内，许多患者需要每隔2～2.5小时服药一次，而每次的剂量通常无需增加。单次药物剂量根据患者症状改善情况个体化制定。②使用左旋多巴口服控释剂型：控制性释放的左旋多巴制剂可减少药物水平波动，延长每剂药物的持续时间。目前有以下剂型可考虑：IPX066：一种新型的左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊，其中快速释放和缓慢释放的药物颗粒相混合，按照不同的速率在胃肠道内溶解并起效。一项Ⅲ期临床试验表明，在伴有症状波动的PD患者中，IPX066较对照组减少了关期时间，增加了无异动症的开期时间，并具备可接受的安全性[7]。常见的不良反应包括恶心、失眠、运动障碍和低落[8]。XP21279：一种左旋多巴前体，被可在全胃肠道表达的高效能转运蛋白吸收，然后经羧酸酯酶迅速转换为左旋多巴。一项为期2周的双盲对照研究表明，XP21279较对照组提供了更稳定的左旋多巴血药浓度[9]。③添加儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：COMT抑制剂与左旋多巴同时服用可增强左旋多巴至大脑的转运能力，降低在血脑屏障与其竞争的3-氧位-甲基-左旋多巴的水平。恩他卡朋、托卡朋、奈比卡朋这3种药物均已被证实对于疗效减退是有效的，可明显减少左旋多巴的每日摄入剂量。托卡朋是最有效的药物，但在临床试验中的肝毒性散发病例限制了其应用，所以仅作为对恩他卡朋无效的患者的二线选择。恩他卡朋通常耐受性良好，无明显不良事件报告[10]。Opicapone(OPC)是新的第三代增强左旋多巴利用性的COMT抑制剂。一项双盲对照研究表明，当OPC每日剂量为5 mg、15 mg和30 mg时，左旋多巴暴露较对照组分别增加了24.7%、53.9%和65.6%，绝对关期的剂量依赖性分别减少了4.16%(P> 0.05)、29.55%(P> 0.05)和32.71%(P< 0.05)[11]。④添加单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂：MAO-B抑制剂通过抑制左旋多巴在多棘神经元突触的降解而提高其有效性，同时具有神经保护作用。近期国内一项多中心双盲对照试验表明，雷沙吉兰将症状波动患者的每日关期时间减少了1.7小时，与对照组比较P< 0.05，且具有良好的安全性和耐受性[12]。既往认为雷沙吉兰可能导致血管加压素作用的增加(“奶酪反应”)，但一项新的大型临床试验表明，在推荐剂量下使用雷沙吉兰仅选择性抑制MAO-B，不增加“奶酪反应”(与MAO-A抑制有关)的风险，故不需要限制日常饮食中的酪胺摄入[13]。沙非胺是一种口服的α-氨基酰胺衍生物，具备双重药理特性，既有对MAO-B高选择性和可逆性的多巴胺能药物特性，又有选择阻断钠通道、调节钙通道的非多巴胺能药物特性，对谷氨酸过度释放具有抑制作用[14]。一项为期24周的双盲对照Ⅲ期临床试验表明，沙非胺在不加重异动症的前提下改善了PD运动症状[15]。⑤添加多巴胺受体激动剂：近年来，普拉克索缓释制剂、罗匹尼罗和连续罗替戈汀透皮给药已成为可选用的方案。24小时缓释罗匹尼罗作为左旋多巴辅助治疗的疗效已被肯定，其安全性在近期国内的一项研究中也被认可，常见的不良反应包括运动障碍、头晕、恶心、幻觉、嗜睡和体重下降[16]。罗替戈汀是目前唯一的经皮给药的新剂型。此种给药方式可以明显减少胃肠道不良反应，且已有多项研究证明其疗效[17]。⑥添加腺苷A2 A受体拮抗剂：腺苷A2 A受体位于大脑内，主要在基底节的尾状核和壳核内，活化后导致基底节“间接”路径的兴奋，而A2 A受体拮抗剂可以抑制这一路径，改善了PD动物模型的运动症状[18]。伊曲茶碱是第一个开发的用于治疗PD症状波动的A2 A受体拮抗剂，在2013年已被批准在日本上市，用来作为疗效减退患者的辅助用药。一项为期12周的双盲对照试验表明，伊曲茶碱剂量分别为20毫克/天(-0.99小时，P=0.003)和40毫克/天(-0.96小时，P=0.003)时，与安慰剂组对比(-0.23小时)，每日的关期时间均显著减少[19]。另一项为期52周的安全性评估试验显示，伊曲茶碱最常见的不良反应是鼻咽炎(24.4%)和运动障碍(21.4%)，药物安全性和耐受性良好[41]。Tozadenant(SYN115)是最新开发的A2 A受体拮抗剂。一项双盲对照Ⅱ期临床试验表明，与安慰剂组对比，Tozadenant剂量分别为120毫克每日两次(-1.1小时，P=0.0039)和180毫克每日两次(-1.2小时，P=0.0039)时，每日平均关期时间均有显著减少，最常见的不良反应包括运动障碍、恶心和头晕[20]。目前仍需进行第Ⅲ期临床试验。

1.2不可预知的突然的“关期” 定义为与左旋多巴剂量周期无关的运动障碍急性发作。症状通常不可预知地在几秒钟内突然出现。“冻结步态”为其特征性表现，表现为行走时步态突然受阻，可摔倒、致残，常发生在“关”期，“开期冻结”罕见。

“冻结步态”的处理方法：①“关期冻结”可尝试增加左旋多巴或多巴胺能药物的剂量，延长患者的“开”期时间；早期添加司来吉兰可能有效[37]。②哌醋甲酯：一种中枢神经系统兴奋剂，可以阻断纹状体和前额皮质中的突触前多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运蛋白，提高细胞外多巴胺浓度水平。一项为期10个月的双盲对照多中心试验表明，哌醋甲酯可改善已接受丘脑底核刺激术患者的冻结步态[38]，但仍需要更多的长期风险利益评估及临床研究。③高频重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)：一项双盲对照试验表明，在优势半球的小腿初级运动皮层进行高频rTMS可明显改善“冻结步态”[39]。④抗焦虑治疗：焦虑是“冻结步态”形成的重要潜在机制，应给予积极处理[40]。⑤康复训练。

1.3药物失效、药效延迟或仅部分反应；剂初症状恶化；剂末症状反跳“药物失效、药效延迟或仅部分反应”定义为一剂左旋多巴不能再提供预期的疗效，药物起效延迟甚至完全失效。“剂初症状恶化”定义为在左旋多巴起效前的最初数分钟内症状恶化。“剂末症状反跳”定义为在左旋多巴剂末出现比未接受治疗时更严重的PD症状。

相应的处理方法：①撤回抗胆碱药：胃排空障碍导致左旋多巴在十二指肠吸收延迟[21]。苯海索是中枢纹状体M胆碱受体拮抗剂，抗震颤的同时具有平滑肌解痉作用，可导致胃排空延迟，干扰药物吸收。②通过食用高纤维食物、水果餐或乳果糖等方法改善便秘，促进胃肠动力，减少左旋多巴在胃内滞留时间。③指导患者餐前服药：高蛋白饮食产生大量的中性氨基酸，在肠黏膜及血脑屏障和左旋多巴转运竞争，减少其吸收[22]。④加用多潘立酮：一种选择性D2受体拮抗剂，不穿越血脑屏障，能促进胃排空有利于左旋多巴的吸收。⑤换用水溶性或立即释放的左旋多巴制剂，避免使用缓释剂型。可供选择的剂型包括：左旋多巴甲酯/卡比多巴泡腾片：一种溶解度高的药物前体，口服后短时间内到达小肠，并比左旋多巴常规口服制剂更快速地吸收[23]。CVT-301(阿索尔达)：一种吸入的左旋多巴制剂。一项随机对比临床试验表明，CVT-301在关期发作时可快速改善运动功能，每天的关期时间显著减少。安全性和耐受性好，最常见的不良反应为头晕、咳嗽和恶心[24]。

1.4“开-关”现象/“yo-yoing现象” 定义为伴随异动症的“开”期与“关”期在一剂左旋多巴药效时间内，甚至在全天内不停地转换。在重症患者中可能出现罕见的“yo-yoing现象”，即从伴随异动症的“开”期无征兆地快速转换到“关”期，然后再转换到下一个“开”期。这种严重的开-关期波动在尽量减少左旋多巴剂量的治疗策略下目前已经很少看到。

“开-关”现象的处理方法：①避免左旋多巴缓释剂型：缓释制剂的生物利用度不可预知，药物的调整必须个体化。②尝试不同的DA受体激动剂，逐步滴定COMT抑制剂。③蛋白质在日常饮食中的重新分配：在这一阶段，中枢多巴胺储存容量减少，左旋多巴转运稍受干扰则可导致纹状体多巴胺水平显著下降。若蛋白质的每日需要量仅在一餐中被摄取，可能使一天中其他几餐后的药物疗效增强。④皮下注射阿扑吗啡：阿扑吗啡是最强的多巴胺受体激动剂，其疗效可与左旋多巴媲美。皮下注射阿扑吗啡迅速且完全地吸收，血药浓度在5～15分钟后达到峰值并在20分钟内发挥临床效应[25]。阿扑吗啡间歇性皮下注射可作为突然“关”期的“抢救治疗”，而持续性皮下输注可替代其他多巴胺能药物治疗棘手的症状波动患者[26]。一项日本的Ⅲ期临床试验表明，为期3个月的间歇性阿扑吗啡治疗是晚期PD患者“关闭”发作的有效抢救措施[27]。阿扑吗啡干粉吸入制剂和舌下含服制剂给药方式更简单且易被患者接受，目前也已在临床试验阶段。⑤持续性左旋多巴/卡比多巴肠凝胶(levodopa-carbidopa intestinalgel，LCIG)灌注：LCIG是一种左旋多巴/卡比多巴的水溶性凝胶制剂，通过经皮胃造瘘术和便携式输液泵直接进入十二指肠。一项为期54周的前瞻性研究表明，使用LCIG的354例晚期PD患者每天关期的平均时间减少了4.4小时/65.6%(P< 0.001)，无异动症的开期时间增加了4.8小时/62.9%(P< 0.001)，伴有异动症的开期时间减少了0.4小时/22.5%(P=0.023)。不良反应较轻，肠内管道和胃造瘘术的机械性问题(34.9%)最常见，包括管道不畅、泵移位、感染、瘘口渗液和局部疼痛[28]。一项59例患者随访7年的经验性研究也表明，LCIG对于运动并发症具有良好的临床疗效，患者的退出率低，未发现致死性不良反应[29]。

2 左旋多巴诱导的异动症

2.1剂峰异动症定义为左旋多巴血药浓度在峰值水平时出现的异动症，是最常见的异动症类型。可表现为一个舞蹈样、投掷样动作和肌张力障碍的混合模式，也可表现为较少见的肌阵挛，罕见形式的LID可以累及眼肌和呼吸肌。各个形式的剂峰异动症临床表现描述如下：

2.1.1舞蹈症/肌张力障碍/投掷症 发生在服用左旋多巴1～2小时后的“开”期，表现为颈部、四肢、躯干和面部的混合性、无痛的舞蹈样或刻板动作，伴随姿势肌张力障碍，严重时出现投掷样动作。此类异动症和血浆及脑脊液中左旋多巴水平的高峰有关，被称为“症状改善—异动症—症状改善”(improvement-dyskinesia-improvement，I-D-I)模式。初期症状是轻微的，通常从PD症状较严重一侧的脚开始，之后逐渐向身体其他部位蔓延。许多PD患者初期并没有意识到异动症的出现，导致多巴胺能药物的不恰当减量和症状恶化[4]。

2.1.2肌阵挛 相对少见，通常出现在服用左旋多巴后的10～20分钟内，并在“开”期到来时逐渐消失。肌阵挛可以是自发也可由行动或轻微刺激诱导，可以是局部也可是多灶性的。PD患者在清醒时或睡眠中均可出现肌阵挛。

2.1.3眼球运动障碍 目前已有两种模式被描述：缓慢的“来回”运动和向上斜视的动眼危象。即眼球缓慢而平稳地从一个方向向另一方向“来回”转动，或向上斜视，后者更常见。眼部检查常无异常发现，但用力瞬目后可出现贝尔征。眼球运动障碍在黑暗中加重，注视时可被抑制。

2.1.4呼吸运动障碍 异动症可以累及PD患者的呼吸肌，导致不规则、急促的呼吸，并与短暂的呼吸暂停相交替，被认为是呼吸肌不协调舞蹈样动作的临床表现。

剂峰异动症的处理方法：①检查患者的药物治疗方案：确定是否有增加异动症风险的药物，如司来吉兰和抗胆碱能药物。②如果已添加COMT抑制剂，左旋多巴可能需要适当减量。③添加谷氨酸受体拮抗剂：在动物模型中，异动症与基底神经节谷氨酸异常转运密切相关，所以阻断谷氨酸转运应该是有益的[30]。金刚烷胺，是唯一具有确切抗运动障碍证据的谷氨酸NMDA受体拮抗剂。ADS-5102为每日一次的金刚烷胺缓释剂型。在一个为期8周的双盲对照试验中，当ADS-5102剂量为每晚340 mg时异动症显著减少(27%，P=0.005)，剂量分别为每晚260 mg(P=0.004)、340 mg(P=0.008)和420 mg(P=0.018)时，不伴异动症的“开”期时间均有显著增加。常见的不良反应包括便秘、幻觉、头晕和口干[31]。④添加氯氮平：一个非典型性D4受体阻滞剂的抗精神病药物，有效治疗PD相关的幻觉，改善震颤及异动症。常见的不良反应包括镇静、意识混乱和流涎，约有1%的可能发生致命性粒细胞减少症，在用药的第一年内应每周监测血常规[32]。

2.2低剂量异动症定义为左旋多巴血药浓度在较低水平时出现的异动症，可分为关期肌张力障碍和双相异动症两类[33]。

2.2.1关期肌张力障碍 定义为在 “关”期出现并伴随疼痛的肌张力障碍。常累及脚和下肢。患者经常处于一种固定的姿势(如伴随脚趾屈或伸展的踝关节内旋)，尤其易在清晨时出现(“清晨肌张力障碍”)。其他罕见表现形式的关期肌张力障碍包括了眼睑痉挛、下颌张开、颈部姿势异常、手的肌张力障碍和喘鸣。

关期肌张力障碍的处理方法：①睡前添加一个左旋多巴缓释剂型或长效DA受体激动剂，避免清晨肌张力障碍。②清晨起床前服用第一剂左旋多巴制剂，最好是在10—15分钟内起效的水溶性或立即释放的左旋多巴剂型。③低频rTMS：已有研究表明，低频rTMS可以减轻关期肌张力障碍的症状，但这种方法仍需要进一步验证[34]。④度洛西汀、阿朴吗啡均已证明对于缓解关期肌张力障碍的疼痛是有效的[35]。羟考酮/纳洛酮缓释剂型、肉毒素的临床试验也已在进行中[36]。

2.2.2双相异动症 定义为剂初左旋多巴水平上升和剂末左旋多巴水平下降时均出现异动症，被称为“异动症—症状缓解—异动症”(dyskinesia-improvement-dyskinesia，D-I-D)模式。表现为双腿缓慢的刻板交替动作，也可出现投掷样动作。目前，双相异动症尚无确切有效的内科处理方法。

3 PD运动并发症的手术治疗

脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)是一种神经系统疾病外科控制疗法与电子技术相结合的新疗法，采用立体定向手术将微电极植入患者的脑内靶点，通过微电极刺激抑制靶点细胞的异常功能，从而改善PD症状。晚期PD伴有症状波动或异动症的患者，内科保守治疗效果欠佳，可选择DBS治疗；双相异动症患者的治疗首选DBS。目前，DBS的刺激靶点主要为苍白球内侧部(globus pallidus pars interna，GPI)与丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)。一项中国的为期1年的回顾性研究表明，602位晚期PD患者在双侧STN-DBS治疗1年后，左旋多巴等效剂量的需要显著减少，药源性并发症在术后显著改善(51%)，药源性异动症显著减少(63%)[28]。常见不良反应包括出血、中风、感染、设备损坏、构音障碍、平衡恶化和认知功能下降。近期一项三年随访的研究提供了Ⅱ级证据，证明STN-DBS较GPI-DBS提供更多的关期运动症状改善[29]。对于关期肌张力障碍的患者，STN-DBS已被证明有效[35]：一项随访性研究显示，30例晚期PD患者中有19例(63%)并发了关期肌张力障碍，其中12例患者(41%)症状在术后立即缓解，并在6个月的随访期内均保持疗效。双相异动症内科治疗效果差，已有研究表明，双侧STN-DBS能够有效地减少双相异动症[33]。

4 展望

在晚期PD患者中，左旋多巴诱导的运动并发症是广泛存在的。运动并发症初期症状轻微，表现形式多样，不易被患者察觉并及时干预。大多数患者不清楚运动并发症与左旋多巴的相关性，依从性差，加速了运动并发症的发生。因此，开展患教培训，提高患者依从性是必要的。同时，专科医生应定期对患者进行详细评估，尽早发现运动并发症并及时处理。晚期PD运动并发症的处理具有挑战性，临床试验和循证医学可提供一些线索，但理想的管理应是以病人为中心的非常个体化的方案。左旋多巴给药次数、单次剂量、剂型选择，辅助性药物的选择及剂量滴定，手术治疗的时机，甚至膳食的指导，均应根据患者的年龄、病程、伴随的基础疾病以及经济条件制定出最适合患者的方案。目前，PD运动并发症的治疗还存在很多难题，为了开发出更多有效、安全的治疗手段，仍需要更多的探索。

[1] Van LT.Levodopa-induced response fluctuations in patientswith Parkinson’s disease：strategies for management[J].Cns Drugs，2003，17(7)：475-489.

[2] Zhang ZX，Chen H，Chen SD，et al.Chinese culture permeation in the treatment of Parkinson disease：a cross-sectional study in four regions of China[J].Bmc Research Notes，2014，7(1)：1-8.

[3] Camila Catherine A，Susan H.Clinical spectrum of levodopa-induced complications[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2015，30(1)：80-89.

[4] Pietracupa S，Fasano A，Fabbrini G，et al.Poor self-awareness of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease：Clinical features and mechanisms[J].Parkinsonism & Related Disorders，2013，19(11)：1004-1008.

[5] Fernandez HH，David G，Hauser RA，et al.Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’sdisease：Final 12-month，open-label results[J].Movement Disorders，2014，30(4)：500-509.

[6] Zibetti M，Merola A，Artusi CA，et al.Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parkinson’s disease：a 7-year experience[J].European Journal of Neurology，2014，21(2)：312-318.

[7] Kestenbaum M，Fahn S.Safety of IPX066，an extended release carbidopa-levodopa formulation，for the treatment of Parkinson’s disease[J].Expert Opinion on Drug Safety，2015，14(5)：1-7.

[8] Waters CH，Nausieda P，Dzyak L，et al.Long-Term Treatment with Extended-Release Carbidopa-Levodopa(IPX066)in Early and Advanced Parkinson’s Disease：A 9-Month Open-Label Extension Trial[J].Cns Drugs，2015，29(4)：341-350.

[9] Peter A，Huff FJ，Robert A，et al.Double-blind study of the actively transported levodopa prodrug XP21279 in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2014，29(1)：75-82.

[10]Marsala SZ，Gioulis M，Ceravolo R，et al.Asystematic reviewofcatechol-0-methyltransferase inhibitors：efficacyand safety in clinical practice[J].Clinical Neuropharmacology，2012，35(4)：185-190.

[11]Ferreira JJ，Rocha JF，Falcão A，et al.Effect of opicapone on levodopa pharmacokinetics，catechol-O-methyltransferase activity and motor fluctuations in patients with Parkinson’s disease.Eur J Neurol.2015 May；22(5)：815-825.

[12]Zhang L，Zhang Z，Chen Y，et al.Efficacy and safety of rasagiline as an adjunct to levodopa treatment in Chinese patients with Parkinson’s disease：a randomized，double-blind，parallel-controlled，multi-centre trial[J].International Journal of Neuropsychopharmacology，2013，16(7)：1529-1537.

[13]Chen DJJ，Wilkinson DJR.The Monoamine Oxidase Type B Inhibitor Rasagiline in the Treatment of Parkinson Disease：Is Tyramine a Challenge[J].Journal of Clinical Pharmacology，2012，52(5)：620-628.

[14]Fabbri M，Rosa MM，Abreu D，et al.Clinical pharmacology review of safinamide for the treatment of Parkinson’s disease[J].Neurodegenerative Disease Management，2015，5(6)：481-496.

[15]Rupam Borgohain DM，Szasz MD，Stanzione MD，et al.Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2014，29(2)：229-237.

[16]Zhang Z，Jian W，Zhang X，et al.An open-label extension study to evaluate the safety of ropinirole prolonged release in Chinese patients with advanced Parkinson’s disease[J].Current Medical Research & Opinion，2015，31(4)：1-24.

[17]Mcafee DA，Hadgraft J，Lane ME.Rotigotine：The first new chemical entity for transdermal drug delivery[J].European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics Official Journal of Arbeitsgemeinschaft Für Pharmazeutische Verfahrenstechnik EV，2014，88(3)：586-593.

[18]Perez-Lloret S，Merello M.Two new adenosine receptor antagonists for the treatment of Parkinson’s disease：istradefylline versus tozadenant[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy，2014，15(8)：1097-1107.

[19]Yoshikuni M，Tomoyoshi K.Adenosine A 2A，receptor antagonist istradefylline reduces daily OFF time in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2013，28(8)：1138-1141.

[20]Hauser RA，Olanow CW，Kieburtz KD，et al.Tozadenant(SYN115)in patients with Parkinson’s disease who have motor fluctuations on levodopa：a phase 2b，double-blind，randomised trial[J].Lancet Neurology，2014，13(8)：767-776.

[21]Doi H，Sakakibara R，Kishi M，et al.[Gastrointestinal dysfunction has important implications for plasma L-dopa concentrations in Parkinson’s disease][J].Rinshō shinkeigaku = Clinical neurology，2013，53(11)：1382-1385.

[22]Virmani T，Tazan S，Mazzoni P，et al.Motor fluctuations due to interaction between dietary protein and levodopa in Parkinson’s disease[J].Journal of Clinical Movement Disorders，2016，3(1)：1-7.

[23]Antonini A，Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，et al.Oral and infusion levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson’s disease[J].Cns Drugs，2010，24(2)：119-129.

[24]Peter A，Robert A，Grosset D G，et al.A randomized trial of inhaled levodopa(CVT-301)for motor fluctuations in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2016，31(9)：1356-1365.

[25]Bogucki A.Apomorphine in advanced Parkinson disease][J].Neurologia I Neurochirurgia Polska，2013，47(5)：476-483.

[26]Bhidayasiri R，Chaudhuri R，Lewitt P，et al.Effective delivery of apomorphine in the management of Parkinson disease：practical considerations for clinicians and Parkinson nurses[J].Clinical Neuropharmacology，2015，38(3)：89-103.

[27]Hattori N，Nomoto M.Sustained efficacy of apomorphine in Japanese patients with advanced Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(8)：819-823.

[28]Chiou SM，Lin YC，Huang HM.One-year Outcome of Bilateral Subthalamic Stimulation in Parkinson Disease：An Eastern Experience[J].World Neurosurgery，2015，84(5)：1294-1298.

[29]Odekerken VJ，Boel JA，Schmand BA，et al.GPi vs STN deep brain stimulation for Parkinson disease：Three-year follow-up[J].Neurology，2016，86(8)：.

[30]Rascol O，Fox S，Gasparini F，et al.Use of metabotropic glutamate 5-receptor antagonists for treatment of levodopa-induced dyskinesias[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(9)：947-956.

[31]Rajesh Pahwa，Caroline M，Hauser RA，et al.Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease(EASED Study)[J].Movement Disorders，2015，30(6)：788-795.

[32]Durif F，Debilly B，Galitzky M，et al.Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease：a double-blind，placebo-controlled study[J].Neurology，2004，62(3)：381-388.

[33]Kim HJ，Lee JY，Kim JY，et al.Effect of bilateral subthalamic deep brain stimulation on diphasic dyskinesia[J].Clinical Neurology & Neurosurgery，2008，110(4)：328-332.

[34]Kodama M，Kasahara T，Hyodo M，et al.Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with physical therapy on L-dopa-induced painful off-period dystonia in Parkinson’s disease[J].American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation，2010，90(2)：150-1555.

[35]Derrey S，Lefaucheur R，Chastan N，et al.Alleviation of off-period dystonia in Parkinson disease by a microlesion following subthalamic implantation[J].Journal of Neurosurgery，2010，112(6)：1263-1266.

[36]Perezlloret S，Rey MV，Dellapina E，et al.Emerging analgesic drugs for Parkinson’s disease[J].Expert Opinion on Emerging Drugs，2012，17(2)：157-71.