2型糖尿病与肠癌的关系

张 韬 综述，陈昌金，张 敏 审校

ZHANG Tao，CHEN Chang-Jin，ZHANG Min.

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.四川省中医院，四川 成都 610072；3.四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川 成都 610072)

随着经济的快速增长、人均寿命的延长、生活方式的改变、抗生素的广泛使用，糖尿病与肿瘤作为人类常见的慢性非传染性疾病，二者的发病率逐渐升高。流行病学调查显示，我国的糖尿病发病率达到 11.6%，糖尿病前期的患者高达 50.1%[1]。我国的肿瘤发病率为235.23/105，累积发病率达到21.11%；肿瘤导致的死亡率达到148.81/105，累积死亡率达到12.78%[2]。一方面，糖尿病尤其2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)容易引起肿瘤高发，T2DM是恶性肿瘤的高危因素，可使其发病率增加。另一方面，肿瘤易诱发糖代谢紊乱、细胞因子破坏，某些肿瘤分泌激素亦可影响糖代谢途径。T2DM代谢组学改变、微血管病变、神经病变使其更容易合并肿瘤，而肿瘤又加剧了糖尿病的发生、发展，二者相互作用影响，导致患者的生存质量进一步下降。有研究发现T2DM会增加肠癌的发病率，在中国女性人群中，肠癌是继乳腺癌之后，5年发病率最高的肿瘤，同时在男性中排名第三。因此，本文就T2DM与肠癌进行论述。

1 T2DM对肠癌发生的影响

1.1T2DM是肠癌的高危因素刘虹等[3]通过动物实验发现T2DM合并肠癌肿瘤体积明显大于单纯性肠癌肿瘤体积。与未合并T2DM组比较，两组差异有统计学意义。BMC Cancer一项Meta分析显示，参与调研的28 999例研究对象，其中6798例结直肠腺癌病例，结果表明T2DM是结直肠腺癌的危险因素，经计算其相对危险度(relative risk，RR)=1.52，95% CI：1.29～1.80[4]。

1.2T2DM是肠癌发生的理想宿主在正常细胞增殖中，通过生长因子信号转导来进行葡萄糖的摄取，激活生长因子，刺激细胞内信号转导，进而细胞增殖。T2DM代谢组学紊乱，某些细胞因子表达不受控性增强，为肠癌发生提供先决条件，也是肿瘤细胞恶性增殖主要能量供给者。事实上，肿瘤细胞也通过其他能量来源及异常的细胞内信号传导进行恶性增殖。越来越多临床病例表明，T2DM微血管病变、神经病变是肠癌发生发展的重要催化剂。与此同时，最近研究发现，T2DM、载脂蛋白A-Ⅳ(apoloproteinA-Ⅳ，apoA-IV)的表达可能均与SNP等位基因8q24相关，T2DM患者糖代谢紊乱，随之导致继发性脂代谢异常。因此，T2DM患者apoA-IV高表达也是意料之中的事，Meta分析结果显示：无论是单因素还是多因素分析，apoA-IV高表达患者肠癌预后都明显欠佳，T2DM患者apoA-IV相关表达与肿瘤发生密切相关[5]。

1.3T2DM导致肠癌发生的可能机制

1.3.1T2DM与肠癌代谢组学相互作用 徐佶等[6]发现T2DM患者肿瘤组织中葡萄糖、糖代谢中间产物(3-磷酸甘油酸、磷酸烯醇丙酮酸)相比正常组织，都显著降低，肿瘤组织中糖酵解产物乳酸相应增加，Warburg效应显著，进一步导致三羧酸循环障碍，无法得到充足的糖酵解终端产物，导致肿瘤组织中柠檬酸盐处于一个较低的水平。Warburg效应是肿瘤细胞利用糖酵解途径产生能量，即使在充分有氧的条件下，柠檬酸盐生成减少和三羧酸循环也是不可避免的，从而导致丙酮酸和乳酸的堆积[7]。因此，T2DM代谢组学的改变，为肿瘤细胞的恶性增殖提供了物质基础。T2DM细胞代谢组学障碍成为细胞癌变重要诱因之一。

1.3.2T2DM患者血清胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin like growth factor binding protein，IGFBP)加速肿瘤细胞增殖表达 T2DM患者当机体出现胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)时，IGF往往代偿性高表达，然而，T2DM血清IGF-2及IGFBP在肿瘤病理生理过程至关重要，IGF参与肿瘤细胞增殖、癌灶血管重构、增强肿瘤侵袭、迁移能力。华西医院收治的250例肠癌患者，其中合并糖尿病，未合并糖尿病患者各125例，通过临床数据监测，胰岛素样生长因子受体1(insulin like growth factor-receptor 1，IGF-1R)和胰岛素受体(insulin receptor，IR)在肠癌合并糖尿病高表达，提示IGF-1可能是参与糖尿病患者肠癌发展的一个特殊部分[8]。

1.3.3T2DM活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多 T2DM患者长期血糖控制不佳，血糖波动较大，进一步会加重线粒体功能负荷。高血糖可引起线粒体功能障碍，使ROS生成增多，活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)异构体、己糖胺通路等。另外，ROS可导致DNA损伤，诱导基因突变，促进肿瘤发生，同时ROS也可氧化癌细胞侵袭的关键分子如PKC等，促使肿瘤细胞转移，诱导自噬调控细胞内ROS水平，提高恶性肿瘤细胞环境适应能力[9]。同时，ROS会刺激T2DM体内趋化因子高表达，而趋化因子与肿瘤细胞的侵袭、迁移密切相关。因此，T2DM患者ROS生成增多与肿瘤的发生发展也密不可分。

1.3.4血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在T2DM微血管病变的双重角色 微血管病变是T2DM特异性并发症，T2DM微血管病变可导致细胞内信号转导过程异常，细胞外信号分子调节异常，产生一系列细胞因子和生长因子。VEGF作为已知最强的血管渗透剂，特异性作用于血管内皮，尤其是提高微小血管的通透性，为成纤维细胞和血管内皮细胞的迁入提供条件基质。同时，为新生毛细血管网建立和恶性肿瘤细胞生长提供营养基础。另外，VEGF作为内皮细胞特有的有丝分裂源，促进内皮细胞分裂增殖及癌巢血管重建。另一方面，国内外有研究证明，VEGF水平的增高，与临床分期和疾病进程加重呈正相关趋势。机体高水平VEGF促进肿瘤生长、转移。T2DM患者高应答的胰岛素、IGF，使得细胞VEGF的分泌增加，利于肿瘤血管生成。同时，还有研究表明，VEGF-C、VEGF-D可作用于血管和淋巴管内皮细胞，诱导其细胞新生，降低淋巴管内皮的黏附特性，使细胞因子和趋化因子高应答，最终导致肿瘤细胞增殖[10]。由此可知，VEGF在T2DM合并肠癌发生中起着关键作用。

1.3.5T2DM自主神经病变与肠癌 T2DM自主神经病变导致胃轻瘫、胃排空延迟、肠道蠕动减慢，易合并腹泻和便秘。长期腹泻使肠道菌群种类、比例失调，对外来细菌抵抗力降低，诱发肠道菌群失调综合征。长期便秘会使肠道微生物性致癌物质(如胆酸，醋酸铵等)与肠道上皮细胞接触的时间延长，相对其它上皮组织，肠道大部分为单层柱状上皮，上皮固有免疫较为薄弱，肠道上皮细胞长期遭受刺激，慢性炎性浸润，亦是肠道肿瘤形成的重要原因。T2DM周围神经病变导致患者血清hs-CRP及TNF-a水平均升高，提示炎性因子可能参与周围神经病变的发生及发展，长期炎症刺激使得细胞因子保持高应答状态，进一步诱发肿瘤细胞信号转导失调。因此，T2DM神经病变诱发肠癌慢性炎性浸润、细胞因子信号转导紊乱尤为明显。

1.3.6T2DM血清糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)诱导上皮间质转换(epithelial mesenchymal transitions，EMT)相关蛋白表达 T2DM体内糖代谢过程中，高糖加重线粒体功能负荷，导致线粒体功能障碍。由此导致AGEs生成，与糖基化终末产物受体(receptors of advanced glycation end products，RAGE)结合，该特异性结合被认为是引起T2DM全身病变的主要机制，亦与肿瘤发生发展有关。相关研究表明，RAGE可诱导EMT进程，以及PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin信号途径，后者是肿瘤发生发展过程中重要信号通路[11]，具体机制尚不清楚。此外，有报道指出SOX9蛋白可以与RAGE特异性结合，以磷酸化ERK为靶点，最终导致EMT发生，具体机制尚不清楚。

2 各种降糖药物在T2DM合并肠癌中的应用分析

2.1二甲双胍研究表明，二甲双胍通过IGF-IR与G蛋白受体信号的连接，进而抑制胰岛素受体底物-1(insulinreceptor substrates-1，IRS-1)向酪氨酸激酶的转换，下调IGF蛋白介导的信号通路，这可能是二甲双胍发挥抗肿瘤作用的机制之一。另外，肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)不仅参与细胞内糖代谢，LKB1在肿瘤细胞中可增强抑癌基因表达，在LKB1高表达水平下，使肿瘤细胞停滞在 G1期，从而抑制了肿瘤细胞的恶性增殖。单磷酸腺苷蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)作为LKB1的重要底物，二甲双胍作为AMPK激活剂，可通过激活LKB1-AMPK途径发挥抑癌作用[12]。另外，研究发现二甲双胍可以减少移植瘤中肿瘤干细胞数量，且二甲双胍与顺铂联用可以发挥协同作用，增强疗效，延缓肿瘤复发。

2.2格列吡嗪之前有研究发现，VEGF在肿瘤血管新生中起着决定性作用，VEGF已成为肿瘤病变过程中的一个不良信号。李斌等发现，格列吡嗪作为磺酰脲类促胰岛素分泌剂，在降低血糖的同时，还可抑制结直肠癌的肝转移，通过抑制VEGF表达，削弱肿瘤细胞迁移能力，也抑制癌灶血管形成。在其动物实验中，实验组VEGF表达明显下调，切断肿瘤细胞的营养物质供应途径，降低肿瘤细胞迁移能力，且qPCR-array肿瘤信号证实VEGF是格列吡嗪抑制肿瘤生长的靶点[13]。

2.3DPP-4酶抑制剂DPP-4酶抑制剂是近年新开发的一种降糖药物，因其额外效应(减轻体重，不易发生低血糖，改善胰岛功能)而备受关注。DPP-4酶抑制剂更有被美国糖尿病学会新增为一线降糖用药的趋势(之前仅有二甲双胍)。Yorifuji等在动物实验研究发现[14]，西格列汀作为临床常用DPP-4酶抑制剂，通过GLP-1途径抑制 T2DM 小鼠结肠癌的发生。其次，DPP-4酶抑制剂可能对已有肿瘤发生风险产生影响。发表在 Nature Immunology 的一项研究指出，西格列汀能够促进淋巴细胞转运，加速淋巴细胞归巢，降低白细胞分化抗原免疫反应性，改善肿瘤特异性免疫，进而发挥抗肿瘤的作用[15]。

2.4GLP-1类似物及受体激动剂GLP-1类似物及受体激动剂除降糖作用外，亦可有效降低体重，在临床应用备受青睐。目前国内外越来越多的学者在关注其降糖治疗的同时，也重视其对肿瘤发生发展的影响。一项前瞻性研究结果表明，利拉鲁肽对胰腺癌的发生风险无影响。但之前也有报道，艾塞那肽具有诱导胰腺上皮瘤变的可能。利拉鲁肽可通过PI3K/Akt 信号通路，抑制肿瘤基因表达，削弱癌细胞恶性增殖，降低肿瘤细胞的迁移能力，具有一定的抗肿瘤潜力。Luciani等[16]发现，艾塞那肽通过提高神经母细胞瘤细胞的粘附能力，削弱其迁移、侵袭，可能与艾塞那肽的抗肿瘤特性有关。

2.5胰岛素胰岛素加速机体内葡萄糖去路。另一方面，作为生长激素类受体，胰岛素可促增殖、促炎、促分裂，并与机体内IGF-1的生成密切相关。流行病学及临床研究表明，胰岛素/IGF-1系统与多种肿瘤生物学进展直接相关，如乳腺癌、肺癌、结肠癌等。其次，胰岛素在已有肿瘤生物学行为起着相当关键的作用：体外细胞实验研究发现，甘精、地特、赖脯胰岛素可通过激活 IGF-1 通路，加速结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等肿瘤细胞恶性增殖，并且减缓其凋亡进程[17]，对恶性肿瘤细胞增殖起积极促进作用，肿瘤细胞凋亡进程起消极抑制作用。而胰岛素对肿瘤细胞迁移、侵袭等恶性进展的研究尚少，还需临床与基础长期的观察与研究。

综上所述，通过大量的动物实验、临床试验、流行病学研究、统计学分析证明：T2DM是肠癌的高危因素，并且T2DM与肠癌发生风险密切相关。同时，T2DM合并肠癌患者选择降血糖药物时需慎重，积极对T2DM合并肠癌患者制订合理降糖用药方案，对患者病程发生、发展、预后，显得尤为重要。通过T2DM与肠癌关系的研究探讨，有助于降低T2DM高危人群罹患肠癌的风险。改进生活方式，尤其饮食控制、改变膳食结构、适当运动、减轻体重等亦对肿瘤治疗甚至预防有一定的积极作用。

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