常见非降糖药物对血糖的影响

刘 勇

（赣州市肿瘤医院，江西 赣州 341000）

药物引起血糖波动和糖尿病是全球性事件。血糖波动对糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病发生、发展的影响越来越受到关注，血糖波动是糖尿病、心血管疾病、肿瘤等慢性病及并发症的独立危险因素[1]。本文接下来介绍部分常用非降糖药物对血糖的影响。

1 降压药对血糖的影响

高血压患者常出现胰岛素利用障碍，不同种类的降压药可能对血糖代谢存在一定的影响，可能的机制包括胰岛素分泌及敏感性变化等[2]。有研究发现，β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂对血糖影响较大，甚至会致糖尿病的可能；ACEI与ARB对血糖影响较小，且ACEI、ARB可能具有改善糖尿病的作用；钙拮抗剂对血糖影响不明显，对糖尿病保持中性[2-3]。β受体阻断剂对糖代谢影响的机制包括抑制胰岛素分泌、使肝糖原分解、外周组织对胰岛素的敏感性降低、糖利用减少及生长激素水平升高等。大部分β受体阻断剂均可引起糖耐量异常，甚至妊娠晚期应用β受体阻断剂会增加新生儿低血糖和心动过缓风险[2]。利尿剂潜在性引起血糖异常的机制并不清楚，可能涉及的机制包括[2-3]①减少体内的钾，进而促使胰岛β细胞减少胰岛素释放；②导致血容量和心输出量减少，增加交感神经兴奋，进而使骨骼肌的血流减少，最终导致外周胰岛素抵抗；③对胰岛β细胞的直接毒性，进而影响胰岛素分泌。ACEI、ARB改善胰岛素的敏感性，对改善胰岛素利用有效；可能与内源性激肽和NO增加，进而骨骼肌血流量，增加肌肉对葡萄糖提取和利用、改善外周胰岛素的敏感性有关[3]。钙拮抗剂这类药物对血糖的影响不明显，一方面抑制胰岛素释放，另一方面通过血管舒张平衡，导致增加的外周葡萄糖摄取和改善的胰岛素敏感性，被认为对代谢保持中性，影响小。但有研究表明维拉帕米有抑制肝糖原分解的作用，有轻微的降血糖的作用[3]。

2 抗生素对血糖的影响

2.1 喹诺酮类

喹诺酮类药物可影响血糖水平，对胰岛β细胞的亲和力及个体对药物敏感性不同，不同喹诺酮类药物引起临床低血糖或高血糖事件的风险存在差异，且老年人和那些肾功能不全患者使用后易发生血糖波动[4]。该类药物对血糖代谢影响的机制还不明确，可能与抑制胰岛β细胞上的ATP-K+通道和HERG通道，进而促进胰岛素的分泌有关；也可能与药物-药物相互作用有关；另外也可能直接作用胰腺β细胞或分泌一些胰岛素拮抗激素相关[5]。例如不同糖尿病患者应用左氧氟沙星，可导致低血糖；应用环丙沙星也可导致高血糖；而加替沙星对血糖的影响更大，少数人可导致死亡的后果。甚至FDA还发布了关于加替沙星引起血糖异常的报告，糖尿病患者禁用加替沙星。加替沙星诱导的高血糖可能与肾上腺素的分泌增加相关；也会使胰岛β细胞的空泡化，导致降低的胰岛素水平和高血糖[4-5]。另外，该类药物可以增强磺脲类等口服降血糖药的活性，可能会引起低血糖反应[4]。

2.2 磺胺类

有研究发现，磺胺类与胰岛素合用，可以和胰岛素竞争血浆蛋白，从而使血液中游离胰岛素增多，从而增强胰岛素的降糖作用；若与磺脲类降糖药合用时，可取代磺脲类的蛋白结合部位或也通过抑制CYP2C9减少对磺酰脲类降糖药的代谢而导致其游离部分浓度增高，从而增强磺脲类降糖药的降糖作用[6]。

2.3 大环内酯类

大环内酯类与磺脲类降糖药合用引起低血糖，可能与抑制肠壁上的P-糖蛋白对磺酰脲类降糖药的吸收有关，导致后者游离部分浓度增高，进而增强其降糖作用[7-8]。

2.4 β-内酰胺类抗生素类

该类药物与磺脲类降糖药合用可能会引起低血糖，可能与其竞争血浆蛋白结合有关；另外青霉素可抑制磺脲类降糖药从肾小管分泌排泄，从而使后者游离的成分增多，从而增强其降血糖作用。与胰岛素合用时，可能会与胰岛素竞争结合小肠刷状缘上皮细胞膜中的寡肽转运蛋白，从而使血清中游离的胰岛素增多，影响血糖[8-9]。

2.5 氯霉素类

有文献报道，氯霉素可抑制CYP2C9活性，与磺脲类降糖药物合用时，会减少磺脲类药物的代谢，使其血药浓度增高，从而增强磺脲类降血糖作用，进而使患者发生低血糖[8]。

2.6 咪唑类抗真菌药物

与磺脲类降糖药合用时，咪唑类通过抑制CYP2C9活性，减少磺脲类药物的代谢，使其血药浓度增高，从而增强磺脲类降血糖作用。例如氟康唑等与磺脲类降糖药合用时，可使患者发生低血糖[8]。

2.7 四环素类

四环素类通过抑制CYP2C9活性，减少磺脲类药物的代谢，使其血药浓度增高，从而增强其降血糖作用。例如四环素等与磺脲类降糖药合用时，可使患者发生低血糖[8]。

2.8 硝基咪唑类

硝基咪唑类可能通过抑制CYP2C9活性，减少磺脲类药物的代谢，使其血药浓度增高，从而增强其降血糖作用。例如甲硝唑等与磺脲类降糖药合用时，可使患者发生低血糖[8]。

3 他汀类药物

高脂血症是心血管疾病的风险因素，降低血脂是作为心血管疾病预防的一部分，他汀类药物的使用可以减少心血管事件发生的风险，被临床广泛使用。然而，有研究表明，他汀类药物有降低胰岛素的敏感性和影响胰岛素分泌的可能，非糖尿病人群使用他汀类药物后可能会增加罹患糖尿病的风险[10]。他汀类药物的使用可能与HbA1c水平较高存在相关性，具体机制目前不明确。且不同他汀类药或不同剂量的他汀类药物对血糖的影响也存在差异。他汀类药物的使用与T2DM的风险增加相关，且随着使用时间的延长而增加；高血压或心血管疾病患者的对于增加T2DM的风险较小，并且在这些使用他汀类药物治疗5年或更长时间后较为才明显。相反，老年人的发生T2DM风险随年龄的增加而降低。

4 第二代抗精神病药

第二代抗精神病药物的长期使用会引起糖代谢异常、胰岛素抵抗等副作用的发生[11]，甚至有致T2DM发生的报道，该类药物对糖代谢异常的机制尚不清楚，可能与胰岛素敏感性降低或胰岛素抵抗增加相关。并对多巴胺受体、5-HT、α1受体、M受体、H1受体等有不同程度拮抗作用，进而影响胰岛素的分泌或产生胰岛素抵抗[11]。例如，奥氮平和氯氮平是M3受体拮抗剂，引起胰岛细胞对血糖反应能力降低，胰岛素分泌减少；同时增加食欲引起肥胖，导致周围组织对胰岛素敏感性下降，进而引起糖代谢异常、T2DM代谢性副作用。有研究显示，氯氮平还可通过对催乳素、瘦素的调节、增加食欲引起肥胖及血糖升高。该类药物还能抑制细胞膜上葡萄糖转运体的功能，进而影响血糖水平[12]。

5 非甾体抗炎药

阿司匹林等非甾体抗炎药的使用偶可引起血糖异常，机制不够明确，可能与抑制胰岛β细胞中的PGE2的合成，进而影响胰岛素的分泌相关。此外，水杨酸盐与磺脲类降糖药合用时，会竞争结合血浆蛋白，使其血液中游离成分增多；同时还会减少其的肾排泄，也可增加周围组织对葡萄糖的吸收，进而影响血糖[13]。

6 其它类

6.1 糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素、同化类固醇、性激素

这些药物在一定程度上都参与糖代谢的调节，在应用过程中，会出现代谢异常，包括血糖升高或血糖降低等[14-15]。例如，含雌激素的口服避孕药会减少周围组织对葡萄糖的利用，进而引起高血糖。生长激素有拮抗胰岛素的作用，影响糖代谢，使糖耐量减弱，进而引起血糖升高。生长抑素类似物在一定程度上可以抑制胰高血糖素和胰岛素的分泌，从而会引起血糖升高；例如奥曲肽会引起血糖升高。甲状腺激素会增加组织对葡萄糖的利用，促进代谢，进而引起高血糖[14]。

糖皮质激素如地塞米松等应用时可出现多种代谢异常，包括高血糖，甚至导致糖尿病的发生。可能的机制是一方面具有抑制胰岛素释放和增加外周胰岛素抵抗的能力；另一方面具有抑制胰岛素与相应的受体结合的作用，同时抑制外周组织对葡萄糖的摄取与利用，与胰高血糖素、肾上腺素等具有协同升血糖的作用[15]。

6.2 拟肾上腺素药

拟肾上腺素类药物会导致血糖异常[16]。肾上腺素可升高血糖，其可能的机制主要为：通过cAMP-PKA级联抑制糖原合成，促进肝糖原分解，肌糖原酵解为乳酸后通过乳酸循环，间接升高血糖。大剂量应用去甲肾上腺素时，能促进糖原分解及干扰胰岛素的分泌，从而导致高血糖。异丙肾上腺素能促进糖原分解及游离脂肪酸释放，其升高血糖作用比肾上腺素稍弱；其他如间羟胺、去氧肾上腺素等也可致高血糖。

6.3 抗肿瘤药

部分抗肿瘤药通过信号传导的直接作用胰岛β细胞产生毒性作用和致代谢异常的间接毒性可能是造成血糖异常的原因。例如曲妥珠单抗通过影响PI3K信号通路传导，从而调节胰岛素抵抗，影响血糖水平[17]。雷帕霉素作用于mTOR信号通路，进而影响胰岛素的分泌[18]。

6.4 乙醇

适度的非空腹饮用对血糖影响不明显，但大剂量的饮用、空腹饮用或联合使用降糖药时，会引起低血糖，可能与抑制肝脏的糖原异生、以及抑制糖原分解相关[14]。

7 结 语

如今，糖尿病、肿瘤、心血管疾病等发病率逐年升高，严重危害人类健康。影响血糖的因素众多，其中最重要的影响因素之一便是药物。而药物引起的血糖波动和糖尿病是全球性事件，血糖波动是糖尿病、心血管疾病等慢性病及并发症的独立危险因素。因此，通过深入了解一些常用的非降糖药对血糖波动的影响及可能的机制，可以对于血糖波动性的控制与药物的选择及联合用药提供临床参考，从而作为预防策略来应对疾病负担，在降低发病率和死亡率方面产生了积极影响。

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